摘要：本次大会上，来自美国罗切斯特的Jose C. Villa Boas教授受邀发表题为“EO2463肽免疫疗法联合来那度胺和利妥昔单抗治疗滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤患者”的口头报告，详细介绍了名为Sydney的1/2期国际多中心研究的最新数据，为复发/难治性滤泡性
本次大会上，来自美国罗切斯特的Jose C. Villa Boas教授受邀发表题为“EO2463肽免疫疗法联合来那度胺和利妥昔单抗治疗滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤患者”的口头报告，详细介绍了名为Sydney的1/2期国际多中心研究的最新数据，为复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）患者带来了新的治疗希望。
ICML聚焦：非霍奇金淋巴瘤免疫治疗新策略
在备受瞩目的ICML大会上，Villa Boas教授代表多国研究团队，深入阐述了EO2463肽免疫疗法在B细胞淋巴瘤治疗中的创新理念与初步成果。该研究旨在探索一种“即用型”的肽免疫疗法，通过分子模拟机制，激活患者体内已有的抗细菌免疫应答，从而靶向淋巴瘤细胞。EO2463作为一种创新型疗法，其安全性、耐受性、免疫原性以及在联合治疗中的抗肿瘤活性，是本次报告的核心亮点，为未来的非霍奇金淋巴瘤治疗策略提供了重要参考。
EO2463肽免疫疗法：基于Oncomimics技术平台的创新
EO2463是一种基于“Oncomimics”技术平台的“即用型”肽免疫疗法，其独特之处在于利用宿主对常见细菌抗原的预存免疫记忆来攻击肿瘤细胞。Villa Boas教授指出，EO2463包含四种HLA-A2（人类白细胞抗原-A2）限制性肽，这些肽源自肠道分枝杆菌，但其结构与B细胞抗原（包括CD20、CD22、CD37和BAFF受体）存在分子模拟。通过这种机制，EO2463能够利用患者体内预先存在的针对细菌抗原的CD8阳性T细胞免疫，实现对B细胞恶性肿瘤的靶向清除。此外，疫苗中还包含一个UCP2（一个CD4表位），旨在增强整体免疫反应。这一创新策略有望为B细胞淋巴瘤的治疗开辟新途径。
Sydney研究设计：评估EO2463联合R2的安全性与疗效
Sydney研究是一项国际多中心、1/2期临床试验，旨在入组HLA-A2阳性、既往至少接受过一线系统治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤患者。该研究的首要目标是确定EO2463的推荐2期剂量，并评估EO2463联合来那度胺（Lenalidomide）和利妥昔单抗（Rituximab，简称ER2）的安全性与耐受性。次要研究终点包括免疫原性评估以及根据Lugano 2014标准，通过PET/CT评估抗肿瘤活性。
研究方案分为三个治疗阶段：首先，患者接受每两周一次的肽皮下注射，共四次，作为诱导期；随后进入维持期，每四周注射一次，最长达15次注射或约一年。来那度胺在第一队列中从第7周开始给药，剂量为20毫克，28天周期内服药21天，共12个周期，这使得研究者能够评估EO2463单药的活性。在第四队列中，来那度胺从第一周开始给药。利妥昔单抗则在第19周开始，其给药计划与常规治疗方案类似。
安全性与耐受性：联合方案表现良好
截至2025年5月5日，共有22名患者可进行安全性评估。患者的中位年龄为60岁，大多数患者为滤泡性淋巴瘤，且多为晚期疾病，中位既往治疗线数为1，POD24（24个月内疾病进展）率为23%。
Villa Boas教授指出，EO2463与ER2的联合治疗方案耐受性良好。最常见的不良事件是局部注射部位反应，发生率为68%。血液学毒性与利妥昔单抗和来那度胺联合治疗的预期相似，包括64%的任何级别中性粒细胞减少症和32%的任何级别血小板减少症。3/4级不良事件主要为血液学毒性，其中32%为中性粒细胞减少症。值得注意的是，研究中未观察到5级不良事件，仅一名患者因不良事件而停止治疗。在数据截止时，已有7名患者完成治疗，6名患者因疾病进展而停止治疗，另有6名患者仍在接受治疗。
卓越的抗肿瘤活性：EO2463单药及联合治疗的早期疗效
在20名可进行疗效评估的患者中，Sydney研究展示了令人鼓舞的抗肿瘤活性。在第一队列的9名患者中，仅接受EO2463单药治疗6周后，便有3名患者通过PET/CT评估达到部分缓解（PR）。Villa Boas教授强调，加入来那度胺后，患者的缓解率显著提高。
在第19周（即利妥昔单抗引入之前），观察到的总缓解率（ORR）达到60%，其中半数为完全缓解（CR）。到第42周，在所有三种药物的作用下，总缓解率进一步提升至65%，完全缓解率高达60%（20名患者中有12名达到CR）。中位完全缓解时间为23.1周，且在所有高危患者组中均观察到缓解。
Villa Boas教授特别展示了一个临床案例：一名R-CHOP一线治疗后复发的滤泡性淋巴瘤患者，表现为肠系膜淋巴结肿大。在接受EO2463单药治疗6周后，PET/CT显示部分缓解；在随后加入来那度胺和利妥昔单抗后，到第42周，该患者的病情转化为完全缓解。这有力地支持了EO2463的直接抗淋巴瘤活性以及与ER2联合的协同效应。
免疫机制深入解析：EO2463驱动的CD8+T细胞响应
为了确认并阐明EO2463的作用机制，研究团队进行了广泛的免疫监测，包括使用四聚体染色和流式细胞术量化靶点特异性CD8阳性T细胞，并通过肽刺激和干扰素-γ ELISpot（酶联免疫斑点法）进一步确认T细胞活性。
结果显示，70%的患者在外周血中检测到靶点特异性CD8阳性T细胞，其中超过一半的患者在单次EO2463注射后（即第3周）即可检测到。重要的是，完全缓解与免疫应答程度之间存在显著相关性。Villa Boas教授指出，达到完全缓解的患者对B细胞靶抗原的免疫应答显著高于其他患者，这证实了EO2463的抗肿瘤活性确实是通过CD8阳性T细胞的扩增所介导。此外，在EO2463单次注射后，靶点特异性T细胞迅速且强劲扩增。这种强劲的免疫应答具有持久性，在最后一次EO2463注射后94周（即约10.5个月）仍可检测到高水平的靶点特异性CD8阳性T细胞。
专家总结与临床应用展望：EO2463在B细胞淋巴瘤中的应用潜力
Villa Boas教授总结道，EO2463联合ER2在滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤患者中耐受性良好，并能诱导快速、强劲且持久的靶点特异性CD8阳性T细胞应答。EO2463单药治疗在短短6周内（仅三次肽注射后）就显示出直接的抗淋巴瘤活性。与ER2单独治疗相比，EO2463联合ER2可能带来更高的完全缓解率。EO2463驱动的靶点特异性CD8阳性T细胞扩增与完全缓解之间存在强烈的相关性。
EO2463的HLA-A2限制性肽源自肠道分枝杆菌，它们模拟B细胞表面的抗原，包括CD20、CD22、CD37和BAFF受体。研究团队正在利用预先存在的CD8阳性记忆T细胞群，使其‘误射’B细胞抗原。在白人人群中，HLA-A2的频率预计在50%至60%之间，这也是选择该HLA亚型进行初步研究的原因。理论上，在获得原理验证和进一步扩展后，可以针对其他HLA亚型开发额外的肽。
关于未来的发展计划，Villa Boas教授透露，研究团队正在完成队列4的患者入组（共15名患者），并计划将队列4扩展至总共40名患者，以进一步评估安全性和确定缓解的持久性。目前，探索利妥昔单抗提前至第7周开始治疗的ER2优化给药方案的可行性研究也正在进行中。免疫应答有望发展成为EO2463治疗患者的预测性生物标志物。
基于Sydney研究展示的安全性、早期疗效和机制数据，EO2463在B细胞淋巴样恶性肿瘤中的进一步开发具有充分的依据。Villa Boas教授及其团队的这项研究，不仅为复发/难治性滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤患者带来了新的治疗选择，也彰显了全球肿瘤免疫领域在创新疗法探索上的不懈努力，为临床实践注入了新的希望。
来源：肿瘤瞭望
