摘要：ICML大会汇聚了全球顶尖的淋巴瘤研究专家与临床医生，围绕弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的最新治疗进展展开了深入探讨。Anastasios Stathis教授聚焦嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的微环境预测因素、免疫逃逸机制以及循环肿瘤DNA（ctDN

ICML大会汇聚了全球顶尖的淋巴瘤研究专家与临床医生，围绕弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的最新治疗进展展开了深入探讨。Anastasios Stathis教授聚焦嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的微环境预测因素、免疫逃逸机制以及循环肿瘤DNA（ctDNA）与PET影像结合的精准治疗策略，为DLBCL患者带来了更具前景的个体化治疗方案。

弥漫性大B细胞淋巴瘤微环境分型与CAR-T细胞治疗预测

DLBCL作为一种侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤，虽然部分患者可通过R-CHOP等标准治疗获得长期缓解，但仍有约30%的患者治疗失败或复发。针对复发/难治性DLBCL，CAR-T细胞疗法已显示出显著疗效，但仍有超过一半的患者未能从中获益。因此，识别CAR-T细胞治疗的预测生物标志物至关重要。

在本次会议上，一项最新研究深入剖析了DLBCL肿瘤微环境（TME）的三种主要“原型”（lymphomaps）及其与CAR-T细胞治疗反应的关联，包括：

研究结果表明，具有“正常淋巴结样”微环境的DLBCL患者对CAR-T细胞治疗的反应最佳，而“耗竭型”或“成纤维细胞-单核细胞型”微环境的患者获得完全缓解的可能性较低。这与ZUMA-7试验中阿基仑赛（axi-cel）治疗臂的结果相符，进一步证实了TME在预测CAR-T细胞疗效中的关键作用。这种微环境分型方法为筛选可能从CAR-T细胞疗法中获益的DLBCL患者提供了一个有价值的预测性生物标志物。

该发现与既往研究数据高度一致。例如，威尔·康奈尔大学团队曾描述了类似的淋巴瘤亚群，包括生发中心样（germinal center-like）、炎症性（inflammatory）和间充质（mesenchymal）环境。芝加哥大学的数据也指出，生发中心型DLBCL伴有“热”微环境的患者最有可能从双特异性抗体或CAR-T细胞疗法中受益。这些研究共同强调了活化T细胞存在以及类似淋巴结或生发中心表型对CAR-T细胞疗效的重要性。

优化CAR-T细胞疗效的潜在靶点与策略

尽管CAR-T细胞疗法取得了显著成功，但其最大的障碍在于患者未能实现完全缓解。专家们指出，如何提高CAR-T细胞治疗的应答率，并进一步改善应答患者的预后是当前研究的重点。

Dr. Ruella在其综述中将CAR-T细胞治疗失败的原因归结为三大类：CAR-T细胞功能障碍（如扩增和持久性不足）、肿瘤固有抵抗（如肿瘤抗原丢失）以及免疫抑制性微环境。值得强调的是免疫抑制性微环境的重要性，包括CAR-T细胞在淋巴瘤区域的浸润受限、其他抑制性免疫细胞的存在、可溶性细胞因子和配体对CAR-T细胞功能的抑制以及细胞间的竞争。

研究进一步揭示，免疫激活或过度激活（导致耗竭或单核-巨噬细胞扩增）与不良预后相关。在此过程中，特定的细胞因子，如γ干扰素和转化生长因子-β，被发现与这些免疫抑制现象密切相关。这些细胞因子可能成为未来改善CAR-T细胞疗法及其他细胞疗法效果的潜在治疗靶点。

斯坦福大学团队此前发表的数据也印证了这一观点。该研究对CAR-T细胞治疗后复发患者的活检样本进行分析，发现那些复发时肿瘤内有大量CAR-T细胞但炎症反应显著的患者，其预后较差。同样，γ干扰素和TGF-β被认为是与CAR-T细胞治疗失败相关的关键细胞因子。这提示通过调控这些细胞因子，有望解除TME的免疫抑制，从而提高CAR-T细胞的疗效和持久性。

ctDNA与PET影像在DLBCL一线治疗中的精准指导

除了CAR-T细胞治疗的优化，本次会议还探讨了DLBCL一线治疗的精准化策略。Anastasios Stathis教授介绍了SAKK38/19 II期试验的初步结果，该研究旨在评估ctDNA和PET影像引导下未经治疗DLBCL患者治疗的可行性。

Stathis教授指出，DLBCL尽管可能治愈，但R-CHOP方案的总体生存率已数十年未见突破。分子分析有助于识别特定DLBCL亚型，例如MYD88 L265P和/或CD79B突变的患者可能从BTK抑制剂阿卡替尼中获益。同时，将ctDNA与PET应答相结合，可以进一步细化风险分层，实现更个性化的治疗。

SAKK 38/19试验旨在评估阿卡替尼联合R-CHOP一线治疗DLBCL NOS（非特指型）的安全性和有效性，并探索PET和ctDNA指导下的治疗升级或降级策略。研究主要假设包括：阿卡替尼R-CHOP可改善MYD88 L265P和/或CD79B突变患者的无进展生存期（PFS）。对于R-CHOP两周期后PET和ctDNA均为阳性的野生型患者，升级治疗至阿卡替尼 R-CHOP可提高疗效。对于R-CHOP两周期后PET和ctDNA均为阴性的野生型患者，降级治疗至总共四周期R-CHOP加两周期利妥昔单抗不会降低疗效。

该研究入组了经治初诊的DLBCL NOS患者，需在基线时有可量化的ctDNA。Stathis教授表示，试验在多中心环境下证明了PET/ctDNA引导方法的可行性。从样本采集到ctDNA结果的中位周转时间为9天，从知情同意到开始治疗的中位时间为15天。

基线ctDNA在绝大多数患者（88%）中可检测到，并且ctDNA负荷与肿块性疾病、B症状、代谢肿瘤体积（MTV）和总病灶糖酵解量（TLG）呈统计学相关。在治疗两周期后，大多数患者达到了ctDNA阴性状态。高基线MTV和TLG被发现可预测治疗结束时PET扫描的阳性结果。

Stathis教授总结道，虽然目前队列B和C（治疗升级和降级）的患者数量有限，仅能作为假设生成，但SAKK 38/19试验为DLBCL一线治疗引入精准化、反应适应性策略奠定了基础。未来将继续随访，以评估阿卡替尼在突变型患者中的疗效。

临床应用展望

上述最新研究进展预示着DLBCL的治疗正从“一刀切”走向深度个体化和精准化。一方面，通过对肿瘤微环境的深入理解，我们能够更好地预测患者对CAR-T细胞治疗的反应。具有“正常淋巴结样”微环境的患者最有可能受益，这为临床上选择合适的CAR-T细胞治疗患者提供了重要的预测性生物标志物。同时，对免疫抑制性微环境的解析，尤其是γ干扰素和TGF-β等细胞因子的作用，为开发新的联合治疗策略以克服CAR-T细胞耐药性指明了方向。

另一方面，SAKK 38/19试验结果则展示了ctDNA与PET影像结合在DLBCL一线治疗中实现治疗强度个体化的巨大潜力。这种基于液体活检和影像学评估的反应适应性策略，有望在不牺牲疗效的前提下，为低风险患者提供降级治疗，减少毒副作用；同时，为高风险患者提供更强化的治疗，提高治愈率。

综合来看，这些创新进展不仅为DLBCL的临床诊疗带来了更多选择，也彰显了全球研究团队在肿瘤免疫和精准医疗领域的重要贡献。未来，DLBCL的治疗将更加注重生物标志物驱动的患者选择、新型免疫治疗与细胞治疗的联合以及液体活检等前沿技术在全程管理中的应用，让更多患者获得最佳治疗效果。

来源：肿瘤瞭望