前献解泌第57期 | 张立旻教授与您共同探讨ENRT治疗淋巴结寡复发性前列腺癌

摘要：本期与我们用声音见面的是复旦大学附属华山医院张立旻教授，他将与大家一同分享近期发表于《Lancet Oncology》杂志（影响因子：35.9）的评估选择性淋巴结放疗（elective nodal radiotherapy，ENRT）和转移灶定向治疗（meta

聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑

聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑，这里是聚焦前列腺癌的《菲长视野 · 前献解泌》专栏。

本期与我们用声音见面的是复旦大学附属华山医院张立旻教授，他将与大家一同分享近期发表于《Lancet Oncology》杂志（影响因子：35.9）的评估选择性淋巴结放疗（elective nodal radiotherapy，ENRT）和转移灶定向治疗（metastasis-directed therapy，MDT）针对淋巴结寡复发前列腺癌疗效差异的研究。

研究背景

局限性前列腺癌治疗后出现生化复发较为常见，最常见的复发部位是局部（前列腺或前列腺床）或盆腔淋巴结区域。尽管发生率较高，但由于缺乏随机对照研究证据，盆腔淋巴结复发的疗效差异较大。目前，MDT和ENRT是治疗盆腔淋巴结复发常用的两种治疗策略。在MDT中，往往使用立体定向放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）对正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）检测到的淋巴结复发进行小次数、大剂量照射，不照射周边淋巴结区域，具有副作用小和治疗便利的优点，缺点是高度依赖成像技术的敏感性，可能会遗漏较小的病灶。而ENRT是对PET检测到的淋巴结复发和选择性的盆腔淋巴结区域均进行更多次照射，可能减少盆腔淋巴结复发。

在手术时，临床医生会开展挽救性淋巴结清扫术（salvage lymph-node dissection，sLND）以清除受累淋巴结，有时也会清除附近的选择性淋巴结区域。值得注意的是，近期一项研究表明，标准淋巴结清扫范围远小于ENRT照射野，这使得sLND更多地被视为MDT的一种形式。另一项回顾性研究进一步证实了这一点，该研究发现sLND后的主要复发部位为盆腔淋巴结，增加ENRT可以降低这种复发的可能性。因此，研究者开展了一项研究，评估对于前列腺癌局部治疗后寡转移性淋巴结复发的患者，与MDT相比，ENRT是否可以改善无转移生存期。本文报告了该试验的主要/次要肿瘤学终点以及晚期毒性[1]。

研究方法

PEACE V-STORM研究是一项前瞻性、开放标签、随机对照的II期临床试验，在澳大利亚、比利时、意大利、挪威、西班牙和瑞士的21家医院开展。患者入组标准包括：≥18岁、体能状态评分为0-1、经组织学证实前列腺腺癌、根治性局部治疗后经PET确认盆腔淋巴结寡复发（≤5个）。入组患者通过最小随机化法按1：1随机分入MDT组或ENRT组，分层因素包括PET示踪剂类型（胆碱 vs 前列腺特异性膜抗原）和MDT类型（sLND vs SBRT或同步加量放疗）。研究者和参与者均不对治疗分配进行盲法处理。MDT组患者接受sLND或SBRT（30 Gy，分三次，隔日照射）治疗。ENRT组患者接受盆腔放疗（45 Gy，分25次），并对PET阳性淋巴结进行同步加量放疗（65 Gy）或sLND。两组患者均接受6个月雄激素剥夺治疗（androgen-deprivation therapy，ADT）。主要研究终点为无转移生存期，定义为自随机化至PET成像提示转移性复发（任意M1）或死亡的时间。次要研究终点包括无生化复发生存期、无局部复发生存期和无ADT治疗生存期。

研究结果

2018年6月11日至2021年4月30日期间，研究共筛选了198例合适的患者，其中196例患者被随机分入MDT+6个月ADT组（99例）和ENRT+6个月ADT组（97例）。所有分析均排除了未按方案治疗的患者（n=6），改良的意向治疗分析包括MDT组97例患者和ENRT组93例患者，两组患者的基线特征平衡，详见表1。

表1 患者基线数据表

●主要研究终点

在2024年12月20日数据截止时，整体队列的中位随访时间为50个月（四分位距[interquartile range，IQR] 42-58），共63例患者发生远处转移或死亡，其中MDT组38例，ENRT组25例。共11例患者在随访期间死亡（MDT组6例，ENRT组5例），其中仅1例与前列腺癌相关，发生在MDT组。MDT组的4年无转移生存率为63%（80%置信区间[confidence interval，CI] 56-69），ENRT组为76%（80%CI 69-81），两组之间的差值为13%（80%CI 4-22），风险比（hazard ratio，HR）为0.62（80%CI 0.44-0.86，p=0.063），详见图1A。

图1 MDT组和ENRT组患者的生存结局

MDT组和ENRT组的中位删失时间分别为51个月（IQR 43-58）和50个月（IQR 45-60）。无转移生存期预先设定亚组和事后分析亚组的数据详见图2。

图2 无转移生存期的亚组分析数据

●次要研究终点

次要研究终点方面，MDT组和ENRT组的4年无生化复发生存率分别为41%（80%CI 34–47）和57%（80%CI 50–64），HR值为0.62（80%CI 0.48-0.80，p=0.014，见图1B）；MDT组和ENRT组的4年无局部复发生存率分别为62%（80%CI 55-69）和85%（80%CI 80–90），HR值为0.45（80%CI 0.31-0.65，p=0.0047，见图1C）；MDT组和ENRT组的4年无ADT治疗生存率分别为60%（80%CI 53-67）和77%（80%CI 70–82），HR值为0.60（80%CI 0.43-0.83，p=0.049，见图1D）。

复发灶位置和后续治疗方案详见表2。事后分析结果显示，与未接受前列腺和前列腺床放疗的患者相比，接受前列腺和前列腺床放疗的患者发生局部复发的可能性更低（HR 3.01，95%CI 1.62-5.60，p=0.023）。在50例未接受过前列腺或前列腺床放疗的患者中，有9例（18%）出现局部复发；在140例接受过前列腺或前列腺床放疗的患者中，有10例（7%）出现局部复发。

表2 复发位置及后续治疗策略

●不良事件发生情况

随访4年时，MDT组和ENRT组分别有27例（28%）和29例（31%）患者发生常见不良事件评价标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）≥2级的泌尿系统不良事件（绝对差异为3%，p=0.73）。不良事件发生情况详见表3。最常见的3级不良事件为尿失禁，（MDT组6例，6%；ENRT组9例，10%）。MDT组和ENRT组分别有7例（7%）和8例（9%）患者发生CTCAE≥2级的胃肠道系统不良事件（绝对差异为2%，p=0.93），最常见的3级不良事件为腹泻。

表3 随机化后48个月内最严重治疗相关不良事件发生情况

事后分析结果表明，将前列腺床纳入放疗照射野会增加≥2级泌尿系统不良事件的发生（比值比[odds ratio，OR] 1.85，95%CI 0.95-3.60，p=0.068）。在MDT组中，24例接受前列腺床放疗的患者≥2级泌尿系统不良事件发生率为38%；73例未接受前列腺床放疗的患者≥2级泌尿系统不良事件的发生率为25%。在ENRT组中，上述比例则分别为39%（15/38）和26%（14/53）。尽管ENRT组≥2级不良事件发生率的数值更高，但两组在任意时间点的不良事件发生率均无统计学差异，详见图3。在胃肠道不良事件发生率方面观察到相似的趋势，将前列腺床纳入放疗照射野会增加≥2级胃肠道系统不良事件的发生且差异具有统计学意义（OR 4.6，95%CI 1.5-15.8，p=0.0085）。

图3 随机化后48个月内泌尿系统和胃肠道系统≥2级不良事件的发生率

研究结论

研究者表示，这是首个在PET检测到的异时性淋巴结复发患者中，比较两种局部治疗方式（MDT vs ENRT）联合6个月ADT治疗疗效的随机对照试验。结果显示，与MDT+ADT相比，ENRT+ADT改善了淋巴结寡复发前列腺癌患者的无转移生存期，可能作为此类患者的标准治疗方案，期待通过III期临床研究进一步验证。

专家有话说

约20%-30%的局限性前列腺癌患者在根治性治疗后出现生化复发，进而经影像学检查发现远处转移[2]。盆腔淋巴结是前列腺癌复发的常见部位。影像学技术的发展使得微转移灶的检出率不断提高，也为淋巴结寡复发前列腺癌的治疗带来了新的选择与挑战。既往研究显示，MDT联合ADT可以有效延缓疾病进展，在寡转移前列腺癌领域具有重要价值。这项研究证实，与MDT+ADT相比，ENRT+ADT改善了淋巴结寡复发前列腺癌患者的无转移生存期，有望为此类患者带来全新的治疗选择。此外，研究还发现经前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）PET（vs 胆碱PET）分期及PSA＜1（vs ＞1） ng/mL的患者更可能从ENRT中获益，进一步体现了精准治疗的重要性。期待未来的III期研究可以给我们带来更充分的循证证据和惊喜。ADT是局部晚期或转移性前列腺癌治疗的基石，伴随前列腺癌患者治疗的全程。曲普瑞林6月剂型在我国上市，为前列腺癌患者带来了更为长效的疾病控制手段。既往研究显示，曲普瑞林6月剂型可以深度降低睾酮水平（≤10 ng/dL），改善患者生存。一项回顾性汇总分析，纳入3项前瞻性III期研究中共计592例前列腺癌患者（大多数接受曲普瑞林单药治疗，仅4例接受雄激素受体轴靶向治疗）的数据，旨在评估患者接受曲普瑞林治疗后达到的睾酮最低值是否与总生存期（overall survival，OS）和疾病特异性生存期（disease-specific survival，DSS）改善有关[3]。结果显示，在意向治疗（intention-to-treat，ITT）人群中，经曲普瑞林治疗后睾酮水平＜10、≥10且＜20、≥20且＜50和≥50 ng/dL的患者比例分别为96%、3.2%、0.34%和0.17%。主要分析结果显示，随着睾酮最低值的降低，患者的OS更好（所有p均＜0.001），在敏感性/补充性分析中仍可观察到这一趋势。主要分析未观察到睾酮最低值降低与DSS的改善显著相关，敏感性/补充性分析结果显示，随着睾酮最低值的降低，患者的DSS更高（1-262天，p=0.01；合并组1-518天，p=0.03；合并组1-262天，p=0.005）[3]，上述结果证实曲普瑞林可以深度抑制绝大多数患者睾酮水平至＜10 ng/dL，有效改善前列腺癌患者预后。此外，曲普瑞林6月剂型进一步延长了注射间隔，改善患者诊疗体验，有助于提升患者治疗依从性。一项非干预性、横断面研究分析了414例局部晚期或转移性前列腺癌患者对促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）注射频率、满意度、医疗资源利用率和治疗决策参与度的偏好[4]。结果显示，53.9%的患者倾向于6个月的注射频率，27.3%的患者倾向于3个月的注射频率。在6个月注射频率的患者中，77.0%的患者对治疗感到满意。便利性与规律性是促使患者选择6个月注射频率的重要因素。

随着医学技术的不断发展，前列腺癌的治疗策略不断迭代，但ADT始终是各种联合治疗的基石。曲普瑞林是临床常用的ADT药物之一，其6月剂型上市丰富了临床的治疗选择，将在前列腺癌长程管理中发挥重要作用，为更广泛的前列腺癌患者群体带来更加便捷的诊疗体验。

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