摘要：现有的回顾性研究提示，脑部放疗时机对能否延长TKI治疗的脑转移患者生存至关重要，相比TKI治疗开始不久就立即放疗，在TKI治疗一段时间后对残余的少数脑转移病灶进行放疗能延长患者总生存期。

作者：seacat

脑部是EGFR突变非小细胞肺癌常见转移部位，虽然第三代EGFR-TKI能显著延缓脑转移进展，但不能完全阻止脑转移进展。

那么脑部放疗和TKI结合能不能提高对脑转移的疗效，延长患者生存期呢？

现有的回顾性研究提示，脑部放疗时机对能否延长TKI治疗的脑转移患者生存至关重要，相比TKI治疗开始不久就立即放疗，在TKI治疗一段时间后对残余的少数脑转移病灶进行放疗能延长患者总生存期。

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三代TKI仅能延缓中枢神经系统转移发生

一项回顾性研究显示，无中枢神经系统（CNS）转移的患者接受奥希替尼治疗相比第一代TKI短期CNS转移发生风险较低，但3年时有症状的CNS转移发生率和第一代TKI相比无明显差异，提示奥希替尼可以延缓但不能阻止症状性CNS转移的发生。奥希替尼只是抑制剂而不是杀灭剂。那么对于已经有CNS转移的患者，奥希替尼也只是延缓进展。

此外多项对脑转进展模式的研究显示，脑转进展主要的形式是原有可见的脑转移病灶增大。要更好地实现脑转移的长治久安，还需要更多治疗手段，尤其是针对原有可见的脑转移病灶的放疗。

图一a 吉非替尼（红）、厄洛替尼（紫）、奥希替尼（绿）治疗后累积症状性CNS转移发生率 b 19del、L858R和罕见EGFR突变累积症状性CNS转移发生率

图二 脑转治疗失败主要是原有脑转移灶进展

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强入脑TKI+前期立体定向放疗不改善脑转移患者的总生存

理论上TKI治疗的基础通过放疗加强对脑转移的控制或可以延长患者总生存期，但事情并不是1+1=2那么简单。

一项美国的回顾性研究，纳入317例EGFR突变或ALK重排的脑转移患者，这些患者接受了入脑能力较好的TKI治疗，包括EGFR的奥希替尼、ALK的阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼或恩沙替尼。

纳入的患者根据是否接受前期脑部立体定向放疗（SRS）分为两组，这里的前期SRS是指开始TKI治疗后8周内进行SRS。基本就是开始TKI治疗不久就进行脑部放疗了。TKI+SRS组有更多患者脑转移灶≥1cm（77% vs 46%；P

分析显示TKI组和TKI联合SRS组的一线TKI治疗持续时间相似（15个月 vs 16个月；P=0.3）。 两治疗组之间的总生存期相似。TKI组和TKI加SRS组的中位总生存期OS分别为41个月和40个月(P=0.5）。在仅接受EGFR-TKI治疗或仅接受ALK-TKI治疗的患者中，各治疗组(TKI组 vs TKI加SRS组)的OS也无差异。各治疗组之间在软脑膜进展、神经系统死亡率、挽救性全脑放疗（WBRT）时间或CNS相关住院治疗方面没有显著差异。

图片来源：摄图网

当然TKI+SRS的确能提高脑转移的局部控制率。具体而言，在脑转移灶≥1cm患者的亚组分析中，12个月时TKI组和TKI+SRS组的累积脑转移局部进展率分别为31%和6%，24个月时分别为36%和11%（P

远处中枢神经系统进展分析表明，TKI组和TKI+SRS组之间没有显著差异（远处中枢神经系统进展率：12个月，8% vs 12%；24个月，14% vs 25%；P=0.09；图三B）。

在对CNS无进展生存期分析中，在总体患者中TKI+SRS组的CNS无进展生存期相比TKI组有延长趋势（中位数 26 vs 20个月，P=0.055），这个延长趋势主要是由脑转移灶≥1cm患者亚组驱动（中位数27 vs 17个月，P=0.013），这意味着脑转移灶≥1cm患者前期脑部放疗获益更大。

总体而言，单独使用强入脑TKI增加的脑转移局部进展风险并未导致OS下降，这表明增加的脑转移进展事件可以由后续治疗有效挽救（例如进展后放疗），而不会影响生存结果。不加筛选患者进行脑部放疗不能延长总生存期。

那么应该选择哪些患者可以使脑部放疗获益最大化呢？

图三 A为总体患者累积脑转局部进展率

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脑转寡残留病灶局部巩固治疗

可延长总生存期

一项中国的回顾性研究纳入接受一线EGFR-TKI（第一代TKI或奥希替尼）治疗的216例脑转移EGFR突变患者。其中75.5%的患者接受第一代TKI治疗，24.5%的患者接受奥希替尼治疗。

这项研究中脑部寡转移和颅内寡残留病灶定义为基线和 EGFR-TKI 最佳反应时评估的颅内肿瘤病灶数量⩽3 且最大肿瘤大小⩽3 cm。基线和 EGFR-TKI 最佳反应时评估的颅内肿瘤病灶数量>3 和/或肿瘤大小>3 cm 分别被指定为多发性脑转移和多发性颅内残留疾病。

值得注意的是，这项研究中有颅内寡残留病灶的患者分为脑部巩固性局部治疗（CLT）队列和非CLT队列，其中CLT开始时间为TKI治疗至少4周以后。这里的CLT指证实TKI有疗效后的脑部局部治疗，治疗方案包括术切除、SRS/SRT 和 WBRT。

第一代 EGFR-TKI 和奥希替尼的颅内治疗失败中位时间分别为 15.7个月（95% CI：13.2 至 18.1 个月）和 34.7个月（95% CI：10.0 至 59.4 个月）。共有 107 例患者出现颅内疾病进展PD：69 例（64.5%）患者出现原有脑转病灶进展（OPD），25 例（23.4%）患者出现新发颅内病灶（ NPD）。在非CLT队列中不论是否有颅内寡残留病灶，超过 60% 的患者出现 OPD，提示对原有颅内可见病灶巩固性局部治疗的潜在作用。

图四 脑转移治疗失败模式，(a) 总体患者、(b) 非 CLT 队列中的患者、 (c) 非 CLT 人群中有颅内寡残留病灶的患者。失败模式分别为原有颅内病灶进展 (OPD)、新发颅内病灶（NPD） 和两者兼有（Both）。

在有颅内寡残留病灶的患者中 17 例（15.7%）接受 CLT 治疗，91 例（84.3%）未接受 CLT 治疗的患者。有无 CLT 患者的基线特征大致平衡。接受CLT治疗的患者，有15 例（88.2%）患者接受了 SRS 治疗，分别有1例患者接受 WBRT 和神经外科手术。

分析显示，与无 CLT 患者相比，接受CLT 的患者的 PFS（13.4 vs 8.5 个月；风险比 (HR) = 0.51，95% CI：0.34 至 0.76；p  = 0.001）和 OS（58.9 vs 28.8 个月，HR = 0.42，95% CI：0.25 至 0.70，p  = 0.021）明显更长。

图五 颅内寡残留患者CLT(红色)和非CLT患者（蓝色）的OS（a）和PFS(b)曲线

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前期脑转放疗重点在抓“大”和抓“寡”

虽然大量研究提示脑内病灶进展主要是因为原有的脑转移病灶进展，然而美国的回顾性研究显示在接受强入脑TKI治疗时对原有脑转移病灶进行前期放疗（8周内）只改善局部控制，不能延长患者总生存期。当然对于脑转移病灶≥1cm的患者，前期放疗可以延长脑转移控制时间，因为肿瘤较大，成分可能比较复杂，单纯TKI控制力不够，加上放疗可以延缓耐药。

值得注意的是在脑转移病灶

而中国的回顾性提示TKI+放疗却可以延长总生存期，这个研究和美国的研究差异在，这些患者是TKI治疗一段时间后（至少4周后），确认了疗效，而且是寡残留病灶后再进行局部放疗的。这样筛选患者可确保残余的原有肿瘤内主要是TKI耐药细胞，而且耐药细胞扩散的可能性较小（TKI治疗一段时间后无新发脑转移），在这类患者中针对脑部寡残留病灶进行局部治疗就很有可能把脑部的肿瘤细胞清理干净，有利于延长总生存期。

那么什么时候开始放疗合适呢？

有研究显示3代TKI治疗3-6个月时开始放疗较好，因为这个时间TKI的疗效已经最大化，肿瘤退缩程度最大，肿瘤体积小，放疗剂量集中，同时少量耐药细胞还没成气候，放疗可以最大程度杀灭少数耐药细胞。

图六 EGFR-TKI治疗背景脑部放疗的最佳时机

参考文献

1、P76.13 Osimertinib Delays but Not Prevents Central Nervous System Metastasis in EGFR-Mutant Advanced Non-Small Cell Lung Cancer，Zhou, Y. et al.

Journal of Thoracic Oncology, Volume 16, Issue 3, S591

2、Pike LRG, Miao E, Boe LA, Patil T, Imber BS, Myall NJ, Pollom EL, Hui C, Qu V, Langston J, Chiang V, Grant M, Goldberg SB, Palmer JD, Prasad RN, Wang TJC, Lee A, Shu CA, Chen LN, Thomas NJ, Braunstein SE, Kavanagh BD, Camidge DR, Rusthoven CG. Tyrosine Kinase Inhibitors With and Without Up-Front Stereotactic Radiosurgery for Brain Metastases From EGFR and ALK Oncogene-Driven Non-Small Cell Lung Cancer (TURBO-NSCLC). J Clin Oncol. 2024 Oct 20;42(30):3606-3617. doi: 10.1200/JCO.23.02668. Epub 2024 Jul 24.

3、Zeng Y, Su X, Zhao Y, Zhou Y, Guo T, Chu X, Chu L, Yang X, Ni J, Zhu Z. Rationale and value of consolidative cranial local therapy in EGFR-mutant non-small cell lung cancer patients with baseline brain metastasis treated with first-line EGFR-TKIs. Ther Adv Med Oncol. 2023 May 2;15:17588359231169975. doi: 10.1177/17588359231169975.

来源：与癌共舞论坛