癌症不再无的放矢！南医大揭示治疗新靶点，药物研发迎新机遇

摘要：4月4日，南京医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“RIPK2 promotes colorectal cancer metastasis by protecting YAP degradation from ITCH-m

【导读】结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的第二大原因，因此探索其转移机制对于治疗手段的进步至关重要。

4月4日，南京医科大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“RIPK2 promotes colorectal cancer metastasis by protecting YAP degradation from ITCH-mediated ubiquitination”的研究论文，本研究中，研究人员确定了RIPK2是结直肠癌（CRC）不良预后的独立风险因素。体外和体内实验证实，RIPK2 特异性促进肿瘤细胞迁移和侵袭，而非增殖。蛋白质组学分析表明，RIPK2 敲低导致由泛素介导的蛋白水解增加，尤其影响癌蛋白 YAP。此外，RIPK2 敲低细胞中上皮细胞的细菌侵袭显著受到抑制，这表明其与由MDP刺激的 NOD2-RIPK2 通路有关。研究人员证明，与相邻的非癌组织相比，CRC 组织中的 MDP 水平显著升高，且与 RIPK2 激活相关。机制研究发现，E3 泛素连接酶 ITCH平衡了 RIPK2 的 K63 连接泛素化和 YAP 的 K48 连接泛素化，从而导致 YAP 降解并抑制结直肠癌转移。YAP 的稳定性还可被 RIPK2 的药理抑制剂 GSK583 打破，有效抑制结直肠癌转移。本研究结果深入揭示了 RIPK2 在结直肠癌进展中的作用，并为未来治疗策略提供了有前景的靶点。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07599-9#Sec24

研究背景

结直肠癌（CRC）是威胁人类健康和生命的常见恶性肿瘤之一，在恶性肿瘤中发病率和死亡率都很高。尽管随着诊断和治疗技术的进步，结直肠癌患者的总体生存率（OS）在一定程度上有所提高，但在初次诊断时约有四分之一的结直肠癌患者已发生肿瘤转移，约 50% 的患者在治疗过程中出现肿瘤转移。此外，转移性结直肠癌患者的预后非常差，5 年生存率仅为 14%，这主要取决于肿瘤的分子亚型和患者自身的健康状况。因此，迫切需要找到转移性结直肠癌（mCRC）相关的基因，以便为结直肠癌的治疗应用靶向疗法。

RIPK2+ 肿瘤细胞簇具有高度侵袭和转移能力

为了探究 RIPK2+肿瘤细胞簇可能具有的功能作用，研究人员通过细胞轨迹分析（cytoTRACE）和伪时间（pseudotime）对所有肿瘤细胞亚簇进行了分析。对 RIPK2+簇与簇 3 之间差异表达基因进行基因集富集分析（GSEA）显示，上皮细胞细菌入侵和沙门氏菌感染显著激活，这与先前关于细菌激活 RIPK2 的研究结果一致。总之，RIPK2+簇很可能代表了具有显著侵袭和转移能力的高度恶性肿瘤细胞。

为了确定 RIPK2+ 聚类是否具有侵袭和转移潜能，研究人员从公共资源中获取并分析了原发性结直肠癌样本和匹配的肝转移样本的空间转录组数据。研究人员将原发肿瘤样本的斑点分为 0 - 9 聚类，将肝转移样本的斑点分为 0 - 8 聚类。研究结果表明从恶性程度较低的聚类 3 向恶性程度较高的 RIPK2+ 聚类发生了转变。从空间上看，这种转变对应于肿瘤的更深层侵袭。伪时间分析进一步证实了这一发现。然后，研究人员同样将 RIPK2+簇投影到肝转移灶上，发现其对应的细胞簇分布更广，它们均为肿瘤细胞。此外，对这一肝转移样本中 RIPK2 分布的分析同样表明，RIPK2 主要在肿瘤细胞中表达。与此一致的是，免疫组化分析显示，在三个肝转移样本中，RIPK2 在肿瘤细胞中均大量过表达。因此，RIPK2+肿瘤细胞簇具有高度侵袭性和转移能力。