摘要：2025年3月，山东第一医科大学马长林，蒋树龙和林茨约翰内斯·开普勒大学Yong Yu共同通讯在Hepatology（IF=12.9）在线发表题为“Comprehensive profiling of lipid metabolic reprogramming

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肝细胞癌（HCC）是全球第二大癌症相关死亡原因。这种恶性肿瘤的异质性由广泛的遗传改变所驱动，导致缺乏有效的治疗选择。

2025年3月，山东第一医科大学马长林，蒋树龙和林茨约翰内斯·开普勒大学Yong Yu共同通讯在Hepatology（IF=12.9）在线发表题为“Comprehensive profiling of lipid metabolic reprogramming expands precision medicine for HCC”的研究论文。该研究通过综合转录组学、代谢组学和脂质组学的研究分析，作者确定了与肝细胞癌中葡萄糖通量、脂质氧化与降解以及从头脂肪生成相关的代谢途径的显著变化。

脂质组学分析揭示了甘油酯、磷脂酰胆碱和鞘脂衍生物中的异常改变。通过机器学习技术，作者鉴定出一组与脂质代谢相关的基因，这些基因可作为不同病因所致肝细胞癌的通用生物标志物。作者的研究结果表明，以饱和脂肪酸和长链鞘脂生物合成途径中的磷脂酰胆碱为靶点，特别是通过抑制溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶1（LPCAT1）和神经酰胺合成酶5（CERS5），可作为体内外治疗肝细胞癌的潜在策略。值得注意的是，作者的数据揭示了CERS5在通过脂噬促进肿瘤进展中的致癌作用。

肝癌是全球第二大癌症相关死亡原因（每年约80万例），其治疗方案有限。原发性肝细胞癌（LIHC或HCC）占所有肝脏恶性肿瘤的85–90%。HCC通常与由慢性肝病（如乙型肝炎病毒(HBV)或HCV病毒感染和代谢相关脂肪肝）引起的严重肝纤维化或肝硬化相关。目前，多激酶抑制剂索拉非尼和瑞戈非尼是HCC治疗的一线方案。最近，阿替利珠单抗联合贝伐单抗的治疗方案获批用于不可切除或转移性HCC的治疗。然而，HCC的发病率在全球范围内呈上升趋势，其预后仍然较差，5年生存率低于20%。此外，由于疾病背景、肿瘤微环境和种族群体的差异，HCC表现出显著的异质性。因此，迫切需要确定疾病的关键驱动因素并研究新的诊断和治疗靶点。

模式流程图（图片源自Hepatology）

近几十年来，人们已付出巨大努力来理解肝细胞癌的异质性和复杂性。HCC的发展是由遗传和表观遗传变化、进行性炎症诱导的肝损伤以及脂毒性、氧化应激和星状细胞激活等风险因素的共同作用所促进的。已确定HCC中反复出现的基因组异常，如TP53和CTNNB1突变，以及HBV基因组在特定位点（如KMT2B和TERT启动子）的整合。基因组和蛋白质组数据的综合分析提供了异常信号网络的全面描述，从而能够识别HCC的亚组。细胞代谢的重编程是癌症的基本特征，为癌症研究提供了一个独特的视角。已对临床样本和HCC小鼠模型中的代谢产物进行了多项研究，这些研究提示糖酵解、糖异生、β-氧化和三羧酸循环可能存在潜在的失调。

在本研究中，作者将代谢组学和脂质组学数据与转录组数据相结合，以阐明HCC中代谢重编程的基本变化。已利用机器学习方法来预测诊断、评估脂质代谢相关分子的疗效，以及区分不同病因的HCC病例。特别地，作者发现了HCC肿瘤样本中异常的磷脂酰胆碱和鞘脂种类，这可能是由相关基因的异常表达所驱动的。作者的工作已确定了用于诊断的新型分子标志物和潜在的治疗HCC的靶点。

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来源：临床肝胆病杂志一点号