摘要：最新一项发表在Nature的工作提出“指导寻找模型（guided-search model）”，认为转录因子并不是随机“碰到”高亲和的motif，而是以组合的方式识别呈递在核小体串3D结构上的motifs，并在这些核小体串的“指导”下定向移动到附近的增强子[2

转录因子协调基因表达、塑造细胞命运，然而转录因子如何高效寻找并结合细胞类型特异的增强子（enhancer）是尚未明确回答的问题[1], [2]。

最新一项发表在Nature的工作提出“指导寻找模型（guided-search model）”，认为转录因子并不是随机“碰到”高亲和的motif，而是以组合的方式识别呈递在核小体串3D结构上的motifs，并在这些核小体串的“指导”下定向移动到附近的增强子[2]。

Guided-search模型; 及其展示的两种 “指导” 策略，1. 沿着loop定向移动到附近的增强子；2. 在loops交接的地方聚集并移动到附近的增强子[2]。

该项工作主要基于多种转录因子组合驱动的细胞重编程模型，结合转录因子在基因组的结合位置（ChIP-seq）[3]、核小体占位（MNase–seq）[4]、染色质开放性（ATAC-seq）[5]以及核小体分辨级别的3D基因组（Micro-C）[6]来整合分析细胞重编程过程中转录因子组合从识别motifs到汇聚到细胞类型特异的增强子的动态过程；并通过对H1组蛋白的操纵来说明核小体串的拓扑结构在该过程的关键作用[2]。

该项工作使用的细胞重编程模型[2]。

该项工作的通讯作者是爱丁堡大学的Abdenour Soufi和以色列希伯来大学医学院的Yosef Buganim等研究人员；2024年12月18日在线发表在Nature[2]。

研究人员表示接下来需要回答秒/分钟级别的转录因子on-off动态如何维持天/周级别的增强子活性等问题[2]。

Comment(s):

印象深刻的工作；对组学数据，特别是核小体占位数据挖掘非常深入，并整合分析带来新见解。

后续还是要结合结构生物学带来进一步机制见解，并回答移动方向以及与其它组分的互作等问题。

另外一个很有趣的问题是，培养基条件如何影响转录因子与增强子的结合（比如GETMR的分支分化机制）？

参考文献：

[1] S. Heinz, C. E. Romanoski, C. Benner, and C. K. Glass, “The selection and function of cell type-specific enhancers.,” Nat. Rev.Mol. Cell Biol., vol. 16, no. 3, pp. 144–154, Mar. 2015, doi: 10.1038/nrm3949.

[2] M. R. O’Dwyer et al., “Nucleosome fibre topology guides transcription factor binding to enhancers,” Nature, 2024, doi: 10.1038/s41586-024-08333-9.

[3] P. J. Park, “ChIP–seq: advantages and challenges of a maturing technology,” Nat. Rev. Genet., vol. 10, no. 10, pp. 669–680, 2009, doi: 10.1038/nrg2641.

[4] J. Mieczkowski et al., “MNase titration reveals differences between nucleosome occupancy and chromatin accessibility.,” Nat. Commun., vol. 7, p. 11485, May 2016, doi: 10.1038/ncomms11485.

[5] J. D. Buenrostro, P. G. Giresi, L. C. Zaba, H. Y. Chang, and W. J. Greenleaf, “Transposition of native chromatin for fast and sensitive epigenomic profiling of open chromatin, DNA-binding proteins and nucleosome position.,” Nat. Methods, vol. 10, no. 12, pp. 1213–1218, Dec. 2013, doi: 10.1038/nmeth.2688.

[6] T.-H. S. Hsieh, A. Weiner, B. Lajoie, J. Dekker, N. Friedman, and O. J. Rando, “Mapping Nucleosome Resolution Chromosome Folding in Yeast by Micro-C.,” Cell, vol. 162, no. 1, pp. 108–119, Jul. 2015, doi: 10.1016/j.cell.2015.05.048.

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来源：静静爱科学