摘要：免疫检查点抑制剂（ICI）越来越多地用于等待肝移植的晚期肝细胞癌（HCC）患者。然而，人们对移植后排斥反应风险的担忧依然存在。近期，发表于Hepatology的一项研究对肝移植前ICI的洗脱期进行了探索。

免疫检查点抑制剂（ICI）越来越多地用于等待肝移植的晚期肝细胞癌（HCC）患者。然而，人们对移植后排斥反应风险的担忧依然存在。近期，发表于Hepatology的一项研究对肝移植前ICI的洗脱期进行了探索。

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研究方法

这是一项国际回顾性队列研究，纳入了119例在肝移植前接受ICI治疗的HCC患者，分析了移植物排斥、移植物丢失和移植后复发的发生率，特别关注了最后一剂ICI与肝移植之间的洗脱期。

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研究结果

• 人群特征

本研究共纳入来自29个研究中心的119例患者（排除3例数据不全患者）。其中24例（20.2%）发生移植物排斥反应，中位排斥时间为移植后9天（IQR 6-10）。亚洲与北美中心在排斥确诊方式（62.5% vs 87.5%活检率，P=0.427）及排斥严重程度分布（P=0.762）上无显著差异。

• 肝移植后的排斥反应

在24例确诊排斥的患者中，17例（70.8%）经肝活检证实。6例患者（25.0%）因急性排斥事件导致移植物丢失，其中4例移植物丢失的患者死亡，2例接受了再次移植。

• 洗脱期与排斥反应的关系

洗脱期与排斥风险呈线性关系，洗脱期PP=0.002）；洗脱期为50天：排斥风险降至10%以下；洗脱期＞50天，排斥率与ICI未暴露人群相当。肝移植前ICI治疗的时长似乎对排斥的发生没有影响。

• 排斥相关变量分析

单因素分析显示，年龄≥60岁与排斥风险无关（OR=0.58，P=0.3）；帕博利珠单抗较纳武利尤单抗排斥风险更高（OR=2.67，P=0.10），但差异无统计学意义。

洗脱期＜30天的患者排斥风险最高（OR 21.3，PP=0.002）。将洗脱期作为连续变量进行的敏感性分析证实了其与排斥反应的显著关联（OR 0.97，P=0.001）。

多因素逻辑回归分析显示，洗脱期是唯一与排斥反应相关的独立预测因素。

• 移植物相关因素对排斥风险的影响

队列中的大多数患者接受的是脑死亡供体的器官，少数患者接受的是活体供体的器官。在所有移植物相关因素中，未观察到组间存在统计学差异。

• 洗脱期对生存的影响

洗脱期>50天组100天无排斥生存率95%；洗脱期≤50天组无排斥生存率降至60%（PP=0.029）。

• 洗脱期与肿瘤复发

中位随访18个月（IQR 11-27），24例（21.8%）出现复发：洗脱期>50天组36个月无复发生存率71%；洗脱期≤50天组无复发生存率为66%（P=0.71）。

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研究结论

肝移植前ICI的洗脱期超过50天在排斥风险方面似乎是安全的。虽然这些结果可能有助于指导临床决策，但未来仍需进行前瞻性研究以制定明确的指导意见。

思 考

• 核心发现与临床意义

本研究通过国际多中心数据证实，ICI治疗与肝移植的间隔时间（洗脱期）是影响术后急性排斥反应的关键因素。数据显示，洗脱期短于50天（尤其是50天可将排斥率降至与未暴露于ICI的常规肝移植人群相当的水平（约16%）。这一结果为临床制定安全窗口提供了重要依据——在保证抗肿瘤疗效的前提下，建议将洗脱期延长至50天以上，以最大限度降低免疫相关并发症风险。

• 与既往研究的对比与突破

时间阈值争议：中国学者开展的一项回顾性多中心队列研究基于83例患者数据，提出洗脱期应≥30天。本研究进一步表明，可能需要更长的洗脱期来降低急性排斥和因排斥导致移植物丢失的风险。在本研究中，洗脱期在30-50天的患者中，26%发生了排斥，且三分之二因排斥导致移植物丢失的病例，其洗脱期都超过了30天。

另外，一项荟萃分析提出，对于接受过ICI治疗的患者，90天的洗脱期是安全的。本队列与该荟萃分析重叠的患者不到一半。结果表明，将洗脱期延长至50天以上，在降低排斥率方面的额外益处并不明显。事实上，≥50天的洗脱期，其排斥风险可能与未接受过ICI治疗的患者水平相当。这一发现至关重要，因为过长的洗脱期会不必要地延长肝移植的等待时间，还可能使潜在的移植候选患者放弃ICI治疗。

移植物相关因素的新见解：此前，缺血时间、供体年龄较小和自身免疫性肝病等移植物相关因素，被报道为急性排斥的风险因素。但本研究发现，在ICI暴露的背景下，这些因素未显示统计学意义（p>0.05）。这一发现挑战了常规认知。另外，尽管输血需求在逻辑回归分析中，与排斥风险并无关联，但该变量仍可能是一个重要的混杂因素，在未来的随机试验中应予以考虑。

总之，本研究强调，HCC患者在接受ICI治疗与肝移植之间的洗脱期较短（

文献索引：Moeckli B, et al. Determining safe washout period for immune checkpoint inhibitors prior to liver transplantation: An international retrospective cohort study. Hepatology. Published online March 5, 2025.

来源：临床肝胆病杂志一点号