摘要：Xalnesiran (RG6346, DCR-HBVS，RO7445482) 是 Roche 与 Dicerna Pharmaceuticals 合作开发用于慢性乙型肝炎治疗的一款靶向 HBV 基因组 S 区的GalNAc修饰双链 RNA 干扰疗法药物。
Xalnesiran (RG6346, DCR-HBVS，RO7445482) 是 Roche 与 Dicerna Pharmaceuticals 合作开发用于慢性乙型肝炎治疗的一款靶向 HBV 基因组 S 区的GalNAc修饰双链 RNA 干扰疗法药物。
RO7191863（PD-L1 LNA） 是 Roche 开发用于慢性乙型肝炎治疗的一种肝脏靶向的 N-乙酰半乳糖胺 (GalNac) 修饰单链寡核苷酸（锁核酸），可诱导 RNAseH 介导的 PD-L1 mRNA 降解。
PIRANGA（NCT04225715）是一项 Phase 2 期平台研究，旨在评估慢性乙型肝炎（CHB）患者（pts）接受包括一种或多种新型药物在内的新型联合疗法的安全性、耐受性和疗效，以期达到比传统标准疗法更高的功能性治愈率。
在北京举办的2025年亚太肝病学会年会（APASL2025）上，研究人员报告了 xalnesiran （RO7445482） 的主要和选定的次要和探索性终点结果，xalnesiran （siRNA）与 PD-L1 LNA （RO7191863） 联合序贯使用的临床数据。
在核苷（酸）类似物 （NA） 治疗至少 12 个月的情况下，病毒学抑制的慢乙肝患者被随机分为两组：同时或序贯。在两组中，从第 1 周到第 24 周每 4 周给药一次 xalnesiran 200mg。PD-L1 LNA 2.0 mg/kg 每周给药一次，持续 12 周：从第 13 周至第 24 周（同时组）或从第 25 周至第 36 周（序贯组）。在治疗期间，所有患者继续进行 NA 治疗，直到在治疗结束 （EOT） 或随访期间满足 NA 停止标准。主要终点是治疗结束后第 24 周 HBsAg 阴转的患者比例。次要和探索性终点包括病毒标志物的变化、安全性以及按个体基线特征分层的分析，例如 HBsAg 水平、HBeAg 状态或 HBV 基因型。
同时组和序贯组分别入组 33 例和 31 例受试者。在两组中，平均 （SD） 年龄为 49.3 （8.6） 岁，大多数患者为男性 （75.0%） 、亚洲 （68.8%） 和基线时 HBeAg 阴性 （78.1%）。
在治疗结束时，同时组和序贯组分别有 2 例 （6.1%） 和 4 例 （13.3%） 发生 HBsAg 阴转，没有血清学转换病例。在主要终点，序贯组仅维持 2 例 HBsAg 阴转。所有 HBsAg 阴转的患者基线 HBsAg ≤ 168.3 IU/mL。同时组和序贯组的平均 HBsAg 降低分别为 EOT 时 2.12 和 2.08 log10 IU/mL，EOT 后第 24 周时 1.30 和 1.46 log10 IU/mL。基线 HBsAg 水平≤ 1000 IU/mL 的患者平均 HBsAg 降低高于基线 HBsAg 水平> 1000 IU/mL 的患者，HBV 基因型 B 的患者高于 HBV 基因型 C 或 D 的患者。
不良事件 （AEs） 主要是 1 级或 2 级，没有严重的 AE 报告。在所有 64 个患者中，分别在 22 个 （34.4%） 和 3 个 （4.7%） 观察到 DAIDS 2 级和 3 级的最大 ALT 升高。所有 ALT 升高都与保留的肝脏合成和排泄功能有关，并且无后遗症消退。
研究认为，xalnesiran 与检查点抑制剂 PD-L1 LNA 的组合，同时或序贯，对 HBsAg 阴转及其持久性的疗效有限。xalnesiran 与 PD-L1 LNA 通常安全且耐受性良好。
除xalnesiran （siRNA）与 PD-L1 LNA （RO7191863）联合序贯研究外，研究人员还发表了一项观察性研究 （NCT05977283）的研究结果，该项观察性研究旨在描述新型作用机制药物治疗后的真实世界治疗模式和相关长期结果。本内容侧重于 Piranga 研究 （NCT04225715） 中接受基于 xalnesiran（一种小干扰核糖核酸）的疗法并随后参加本研究的参与者。
纳入基线前 12 个月内因使用 xalnesiran 导致乙型肝炎表面抗原 （HBsAg） 下降 ≥0.5 log10 IU/mL） 的慢乙肝患者，并在南方医院每 12 周 （wks） 进行一次前瞻性随访，持续 3 年。基线时间点为 xalnesiran 停药的时间点。在随访期间观察 3 种治疗模式 。第 1 组，28 名患者在 Piranga 研究中接受基于 xalnesiran 的治疗核苷（酸）类似物 （NUC） 治疗，无聚乙二醇干扰素 α （IFN），平均 42 周，随后在本研究中接受 NUC 治疗。第 2 组，在 Piranga 研究中 9 例用 xalnesiran +NUC +IFN 治疗 48 周的 患者随后用 NUC 治疗。第 3 组，10 名在 Piranga 研究中接受基于 xalnesiran +NUC 无 IFN 治疗平均 26 周，在本研究中改用 IFN + NUC 24 至 48 周，然后用 NUC 治疗。主要终点是随访48 周时 HBsAg 阴转 （
总体而言，在 Piranga 研究中，47 例接受了基于 xalnesiran 的治疗 12 至 48 周的治疗 （xalnesiran 治疗前的特征：平均年龄 36.7 岁，平均 HBsAg 2.9 log，10.6% HBsAg
在第 1 至第 3 组中，89.3% （25/28）、66.7% （6/9） 和 80% （8/10） 在 xalnesiran 结束时达到 HBsAg 100 IU/mL 患者中在随访 wk96 时分别有 51.3% 和 0% 可以维持或达到 HBsAg
研究认为，同时或序贯使用 IFN 联合 xalnesiran 治疗导致 xalnesiran 结束后 96 周对 HBsAg 下降的影响延长，超过一半的患者达到 HBsAg
来源：临床肝胆病杂志一点号
