摘要：近年来，随着一些新靶点的发现，治疗2型糖尿病和肥胖的治疗策略有了很多更新，比如胰高血糖素受体拮抗剂（GRA）、胰高血糖素（GCG）/胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双受体激动剂、胰岛淀粉样多肽（Amylin）受体激动剂、以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受
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撰文：师春焕
近年来，随着一些新靶点的发现，治疗2型糖尿病和肥胖的治疗策略有了很多更新，比如胰高血糖素受体拮抗剂（GRA）、胰高血糖素（GCG）/胰高血糖素样肽-1（GLP-1）双受体激动剂、胰岛淀粉样多肽（Amylin）受体激动剂、以及葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体激动剂与拮抗剂等，为代谢性疾病的精准治疗提供了全新视角。
一、GRA
GCG作为调节血糖的关键激素，其作用机制的研究已历经百年。1922年GCG被发现后，后续研究逐步揭示了其通过激活GCG受体（GCGR）促进肝糖原分解和糖异生的核心功能。临床研究表明，2型糖尿病患者存在空腹和餐后高GCG血症，且高GCG水平与代谢相关脂肪性肝病（MASLD）独立相关[1]。然而，GRA的临床开发之路充满挑战。截至2025年，包括Bay27-9955、MK-0893等在内的多数小分子拮抗剂因不良反应问题（如肝酶升高、胆固醇升高）终止研发。目前仅REMD Biotherapeutics的单克隆抗体REMD-477（Volagidemab）处于II期临床阶段。根据临床资料，GRA获益包括降低空腹血糖和HbA1c和低血糖风险低，但存在肝安全性隐患（转氨酶升高、肝脂肪变性）、胆固醇升高及代偿性高GCG血症等问题。深入研究发现，GCG通过多种机制影响肝脏代谢，包括调节葡萄糖生成、脂质氧化与合成以及氨基酸代谢等。而GRA对这些代谢过程的干预，可能是其产生疗效与副作用的原因所在。此外，GCG及GRA还存在肝外效应，涉及脑、心脏、脂肪组织和肾脏等多个器官。
二、GCG/GLP-1双受体激动剂
随着全球肥胖和2型糖尿病患病率的不断攀升，其带来的并发症如心脏病、中风等严重威胁着人类健康，开发新的有效治疗药物迫在眉睫。GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）已广泛用于2型糖尿病和肥胖治疗，GCG和GLP-1双受体激动剂通过协同调节血糖和能量代谢，展现出更优疗效。
GLP-1通过促进胰岛素分泌、抑制食欲发挥降糖减重作用，而GCG可增强能量消耗及肝脏脂肪分解，两者联合使用展现出“1+1>2”的代谢调节效果。以玛仕度肽为例，在针对中国超重/肥胖人群的3期研究中，其在减重、改善心血管风险因素及减少肝脏脂肪含量方面效果显著；在2型糖尿病治疗中也显示出降低HbA1c和减重的效果，安全性可控[2-4]。这类双激动剂的常见不良反应包括恶心、腹泻、注射部位反应等，部分药物有导致心率增加等问题，提示需关注心血管安全性。总体而言，GCG/GLP-1双受体激动剂为代谢疾病的治疗带来了希望，但仍需更多的研究来优化其疗效和安全性。
三、Amylin受体激动剂
Amylin作为与胰岛素共分泌的β细胞激素，通过抑制食欲、延缓胃排空及减少GCG分泌发挥代谢调节作用。1995年首次证实其减重潜力后[5]，普兰林肽作为首个获批的Amylin类似物，已用于2型糖尿病治疗，患者需要每日三次注射给药。新一代长效激动剂Cagrilintide（AM833）每周一次给药，在体重管理方面有一定效果，不同剂量组体重减轻程度不同，部分剂量组优于利拉鲁肽，且胃肠道不良反应发生率更低。目前，多种Amylin受体激动剂如CagriSema、AZD6234、Eloralintide等已进入不同的临床试验阶段，有望为肥胖和糖尿病的治疗提供新的选择。
四、GIP受体激动剂与拮抗剂
GIP是由肠道K细胞分泌的肠促胰素，在血糖调节和能量代谢中发挥作用。
GIP激动剂的研究经历了漫长的过程。早期研究对GIP的饱腹作用认识不足，随着研究的深入，发现GIP受体（GIPR）与GLP-1受体（GLP-1R）在中枢神经系统中的神经元表达存在差异[6]，GIP的饱腹作用通常需要在高脂饮食状态下较为明显[7]。双受体激动剂如替尔泊肽（GLP-1/GIP双受体激动剂）在临床试验中展现出显著的降糖和减重效果，证实了GIP激动剂在代谢疾病治疗中的潜力。另一方面，GIPR拮抗剂也成为研究热点。GIP可刺激脂肪组织摄取游离脂肪酸、减少脂肪分解，而GIPR拮抗可能通过抑制这些作用来减少脂肪堆积[8]。人类遗传学研究表明，GIPR的某些变异与较低的体重指数（BMI）相关，支持GIPR在体重调节中的作用。然而，GIP的激动与拮抗作用机制复杂，目前仍存在诸多疑问，如GIPR拮抗的具体作用靶点、GIP在不同组织中的作用差异等，需要进一步研究阐明。
总结
当前2型糖尿病和肥胖下一代疗法有了较为丰富的阶段性研究成果。从GRA、GCG/GLP-1双激动剂，到Amylin受体激动剂和GIP受体激动剂与拮抗剂，各类新型疗法均展现出独特的优势和潜力。
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[5].Morley JE, Flood JF, Farr SA, Perry HJ 3rd, Kaiser FE, Morley PM. Effects of amylin on appetite regulation and memory. Can J Physiol Pharmacol. 1995;73(7):1042-1046. doi:10.1139/y95-147
[6].Campbell JE, Drucker DJ. Therapeutic Targeting of the GIP Receptor-Revisiting the Controversies. Diabetes. Published online June 16, 2025. doi:10.2337/db25-0393
[7].Samms RJ, Sloop KW. A Contemporary Rationale for Agonism of the GIP Receptor in the Treatment of Obesity. Diabetes. Published online June 16, 2025. doi:10.2337/dbi24-0026
[8].Rosenkilde MM, George JT, Véniant MM, Holst JJ. GIP Receptor Antagonists in the Pharmacotherapy of Obesity: Physiologic, Genetic, and Clinical Rationale. Diabetes. Published online June 16, 2025. doi:10.2337/dbi24-0027
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来源：医学界内分泌频道
