摘要：本项目将通过购置生产厂房，租赁办公大楼、实验楼、仓库、生活服务中心等相关配套设施，引进反应釜、液氮储罐、冷冻机组、气相色谱仪、液相色谱仪等生产与检测设备，同时配置ERP等信息化管理系统，建设河池创新药中间体生产基地，提升公司创新药开发过程中分子砌块的生产能力。
（1）项目及公司概况
本项目将通过购置生产厂房，租赁办公大楼、实验楼、仓库、生活服务中心等相关配套设施，引进反应釜、液氮储罐、冷冻机组、气相色谱仪、液相色谱仪等生产与检测设备，同时配置 ERP 等信息化管理系统，建设河池创新药中间体生产基地，提升公司创新药开发过程中分子砌块的生产能力。
上海瑞一医药科技股份有限公司以面向创新药企业提供化学合成 CDMO 服务为核心业务，主要从事小分子创新药开发和商业化过程中所需分子砌块的定制研发和生产。经过多年发展，公司已形成创新药分子砌块路线开发、工艺研究、杂质分析、中试放大、规模生产的一体化研发制造能力，覆盖创新药药物发现、临床研究、商业化生产等全生命周期，为创新药企业提供分子结构新颖、质量可靠稳定、交期及时保障的分子砌块产品及服务。
分子砌块产品生产工艺流程图
上海瑞一医药科技股份有限公司具备从实验室小试到中试再到生产放大的定制研发生产能力，在行业内具有较强竞争力，能够为客户稳定的提供批量化、质量优异、成本可控的创新药分子砌块产品，在 CDMO 市场需求日益扩大的发展背景下，公司具有良好的发展空间和竞争优势；同时，公司配备较为齐全的测试设备，研发人员可充分依托内部设备资源开展实验检测工作，使得在杂质研究方面具有较强能力，能够满足日益提升的客户质量需求。
CDMO 覆盖的创新药研发阶段示意图
上海瑞一医药科技股份有限公司立足于化学合成工艺技术能力，结合客户定制化目标化合物的开发及生产需求，持续强化工艺开发及应用能力。目前，公司在精馏和氟化工艺方面具备较强技术优势，并形成核心技术，使得产品收率、纯度、杂质含量得到良好的控制。依托在工艺开发及设备设计方面的技术能力储备，公司及所属子公司已形成 30 项授权专利，其中发明专利 12 项，主要聚焦于合成工艺研发和设备装置设计方面，为公司持续深化的业务发展奠定技术基础。
依托自身技术能力，公司与下游领域知名客户形成稳定的合作关系，主要客户为合全药业、康龙化成、凯莱英、博腾股份等领先的医药 CDMO 大型企业，产品最终用于诺华、赛诺菲、艾伯维、正大天晴、恒瑞医药等知名创新药企业的药品开发及生产。
（2）项目建设的必要性
①把握创新药发展机遇，扩大医药中间体生产能力的需要
受益于创新药和 CDMO 市场的发展，公司业务规模不断扩大，2020 年、2021年、2022 年公司营业收入分别为 1.22 亿元、1.70 亿元和 3.61 亿元，业务的快速发展对公司现有产品的生产能力提出了更高的要求。
上海瑞一医药科技股份有限公司岳阳生产基地医药中间体 CDMO 产能利用率处于高水平运行状态。随着全球药物研发投入、研发管线的不断增加，国内创新药市场的持续发展，公司临床阶段项目数量的增多，以及临床阶段项目向商业化阶段的持续转化，公司产能不足问题凸显，现有产能无法满足下游领域持续发展的需求。
同时，规模化生产能力是医药中间体 CDMO 服务企业的核心竞争力，是客户在选择 CDMO 服务企业时的重要考量因素。因此，公司有必要顺应下游市场持续发展的趋势，进一步提升创新药中间体生产能力，巩固公司市场竞争地位。
②形成双生产基地格局，保障生产经营稳定性的需要
创新药分子砌块工艺过程复杂、路线冗长，涉及物料投加、反应、淬灭、萃取、回流、蒸馏、浓缩、分水、离心、过滤、结晶、吸附、干燥等众多环节，且生产过程中化学原料、温度、压力、搅拌速度、进料速度、进料顺序等因素都会对医药中间体的研发与生产效率造成影响。
面对复杂的工艺环节，公司自成立以来一直高度重视安全生产工作，但仍面临因设备故障、政策调整等事件所导致安全事故的风险，一定程度造成创新药分子砌块研发与生产进程放缓。因此，公司有必要在不同区域建立生产基地，形成产能备份，提升对突发事故等不可抗力事件的应对能力，满足创新药企业对新药研发周期的控制要求。
③引进现代化生产设备，提升公司生产制造水平的需要
创新药分子砌块生产设备型号较多、单体设备量大，设备结构、形式和材质需要具备一定通用性、适用性和互换性，可同时满足多个品种分子砌块的不同数量、不同批次、不同工艺生产，并在快速切换产品类别时，能够避免并行生产和变换产品的交叉污染。
同时，分子砌块生产设备工作环境参数范围宽、变化大，化学原料从数十至数千升，压力范围覆盖负压真空（-0.1MPa）到常压甚至高压（12.5MPa），温度范围覆盖深冷低温（-90℃）到常温甚至到高温反应（270℃），对设备的通用性、生产效率、自动化程度亦具有较高要求。
一方面，公司涉及产品种类日益扩大，为提升设备使用效率，缩短公司整体产品生产周期，满足客户对产品生产时效性的要求，公司有必要引进通用性、适用性能力强的生产设备；另一方面，公司不同产品生产对温度、压力、反应时长的需求不同，当生产设备在不同数量、不同批次、不同工艺产品切换时，需要操作人员及时调整反应参数，对设备操作人员具有较高依赖性，一旦过程中发生失误，则会对产品生产造成一定影响，所以公司有必要提升设备的自动化程度，实现对生产设备的实时监控，对升降温等环节进行自动化操作。
因此，公司有必要引进现代化生产设备，优化新药中间体生产线布局，提升公司柔性化、自动化生产能力。
（3）项目与公司现有主要业务、核心技术之间的关系
本项目的实施，首先可以有效解决公司产能不足的问题，有利于公司把握创新药CDMO 市场快速发展机遇，进一步增强公司临床阶段到商业化阶段的医药中间体CDMO 服务能力，强化公司市场竞争力，巩固和提升公司在 CDMO 领域的市场地位，推动公司业务规模的持续稳定增长；其次，通过形成岳阳、河池双生产基地布局，公司分散实际经营过程中潜在不可抗力风险对正常生产经营的影响，增强公司综合服务能力；
最后，通过提高设备柔性化、自动化水平，提高设备使用效率，保证生产线的高效性与先进性，利用自动化系统来保证工艺实现可靠性，提升公司生产制造与管理水平。本项目是根据公司自身的实际情况和外部环境变化制定的，是对公司所掌握核心技术的产业化落地应用，将对公司主营业务发展起到巨大的促进作用。
（4）项目选址及用地情况
本项目实施内容包括购买厂房，租赁办公大楼、仓库、生活服务中心等配套设施，具体土地准备情况如下：根据公司与河池市工业园区管理委员会和药融园生物医药有限公司于 2021 年 11月 25 日签订的《广西河池药融园河池瑞一药业有限公司年产 245 吨高端有机硅衍生物和新药中间体项目入园投资协议》，项目选址在河池市工业园区大任产业园大任路南侧药融园项目一期用地范围内，建筑面积 5,787.33 平方米，河池瑞一可自行选择租赁或购买厂房使用。
2023 年 3 月，河池市工业园区管理委员会出具了《关于河池瑞一药业有限公司购买中型生产车间五事项的复函》，购买厂房需要和河池市国投集团签订购买协议并办理相关手续。2023 年 5 月，河池市国有资本投资运营（集团）有限公司出具了《关于年产 245 吨高端有机硅衍生物和新药中间体项目用地进展情况的函》，该项目一期地块供地各项工作已完成，土地证已取得，计划于 2023 年 12 月底取得不动产证后，双方洽谈厂房回购相关事项。
（5）项目投资概算
本项目投资总预算为 35,000.00 万元，其中建设投资 9,779.00 万元，厂房购置及租赁投资 4,126.00 万元，设备投资 10,707.00 万元，软件投资 150.00 万元，预备费1,238.00 万元及铺底流动资金 9,000.00 万元。
①建设投资
本项目建设投资 9,779.00 万元。
②厂房购置及租赁投资
本项目厂房购置及租赁投资 4,126.00 万元。
③设备投资
本项目设备投资 10,707.00 万元。
④软件投资
本项目设备投资 150.00 万元。
⑤预备费
预备费按建设投资、厂房购置及租赁投资、设备投资、软件投资的 5%计算，合计1,238.00 万元，主要为解决在项目实施过程中，因国家政策性调整以及为解决意外事件而采取措施所增加的不可预见的费用。
（6）项目的实施进度安排
本项目建设期 3 年，分五个阶段工作实施
（7）项目经济效益
本项目达产后年均将形成收入和净利润分别为 63,950.00 万元和 11,324.81 万元，项目税后静态回收期（含建设期）为 6.04 年，税后内部收益率为 24.73%。
（8）项目核准或备案情况
本项目已取得河池市工业园区的广西壮族自治区投资项目备案证明，项目代码为“2020-451209-27-03-042714”。
（9）环境保护措施及相关审批情况
本项目符合国家有关产业政策，符合国家相关规划，贯彻了“清洁生产、总量控制和达标排放”的原则，采取“三废”及噪声的治理措施，项目环保投资 1,215.00 万元。
项目实施后，各项污染治理措施实施能确保全部污染物达标排放，本项目的实施符合环保要求，并已取得《河池生态环境局关于年产 245 吨高端有机硅衍生物和新药中间体项目环境影响报告书的批复》。
（10）公司产品及服务与创新药开发的关系
公司主要在小分子创新药的研发及生产过程中提供 CDMO 服务，同时针对客户的具体产品及服务需求，亦提供通用性分子砌块产品，面向客户交付的产品均为分子砌块。
1）创新药及其生命周期概述
创新药也称为原研药，是相对仿制药的概念，是指从机理开始进行源头研发，具有自主知识产权，具备完整充分的安全性、有效性数据作为上市依据，首次获准上市的药物。按照小分子创新药研发的常规流程，一款药物从确定靶点到最后审批上市的整个研发周期通常耗时数十年时间，经历药物发现、临床前研究、临床试验研究、药品注册申报、审评审批等多个重要环节，并最终通过审批上市规模生产实现商业化。综合前述研发历程，创新药研发难度极大，5,000～10,000 个候选化合物中，最终可能只有 1 个成为新药上市，而在此过程中需要通过诸多分子砌块对各类候选化合物进行合成，方可最终完成 1 款创新药的开发。
小分子创新药研发历程示意图
在创新药的整个生命周期内，各主要阶段所涉及的工作内容具体如下：
药物发现阶段：是药物研发活动的开始，根据疾病致病机理，发现药物靶标，获得可调控功能的苗头化合物，并对其活性、安全性、成药性进行分子水平的设计和优化，得到临床前研究的先导化合物。
临床前阶段：是承上启下的关键阶段，其主要目的是针对已经确定的先导化合物进行一系列非人体试验的研究，包括药学研究和药理毒理学研究，这一阶段的工作完成后需要向国家药监部门提出注册申请（IND）并接受技术审评，审评通过后方可开展临床研究。
临床阶段：通过人体试验对临床试验新药进行的系统性评价研究，目的是证实或揭示临床试验新药的作用、不良反应及药代动力学特征。药物对于人体的有效性和安全性最终只能依靠临床试验进行验证。
商业化阶段：新药获得注册和生产批文后，开展销售渠道建设和商业化拓展，并通过在全球申请注册以扩展产品的销售覆盖范围；同时，创新药企业继续对该药物进行研发，持续拓展药物适应症，扩大产品使用范围。
2）创新药产业构成概述
小分子创新药以上游基础化学品或动植物为基础原料，经化学合成、发酵或提取得到医药分子砌块，再经过若干步骤合成为原料药，并据此最终用于下游创新药制剂生产。小分子创新药产业链构成示意如下：
分子砌块是用于设计和构建药物活性物质的小分子化合物，属于底层结构化合物，是创新药研发和生产的重要原料，具有种类丰富、结构新颖的特点，一般分子量小于 300 道尔顿1。目前，分子砌块是公司主要的交付产品类型。原料药指用于药品制造中的一种物质或物质的混合物，是药品的一种活性成分。
原料药中以有机合成药的品种、产量及产值所占比例最大，是小分子药物工业的主要支柱。药物制剂是指以原料药为制药原料并按照一定形式制备的，用于预防、治疗、诊断人类疾病的药物成品，根据产品形态分为液体剂型（如溶液剂、注射剂等）、固体剂型（如片剂、胶囊剂等）、半固体剂型（如软膏剂、凝胶剂等）、气体剂型（如气雾剂、喷雾剂等）。原料药是药物制剂中的有效成分或活性成分，因此公司分子砌块最终用于创新药制剂的研发及制造。
3）公司产品及服务所处创新药产业环节
综合前述创新药的生命周期和产业环节，公司可为创新药企业提供包括药物发现阶段、临床期和商业化阶段全生命周期的分子砌块研发及生产制造服务，业务类型包括：药物发现阶段的研究服务2，临床期和商业化阶段的 CDMO服务，以及贯穿整个创新药生命周期的通用性分子砌块制造服务等，面向客户交付的产品均为分子砌块。
可见，依托 CDMO 服务模式，公司可为创新药企业交付的产品包括贯穿医药开发各阶段的各类分子砌块，公司产品及服务在创新药产业中的整体定位示意如下：
（11）行业技术水平及技术特点
创新药分子砌块的化学合成 CDMO 领域的主要技术集中于对目标结构分子砌块产品的工艺开发与优化，以及通过反应、纯化等化学合成工艺技术实现从实验室向生产放大的转化。随着人类对化学合成研究的逐步成熟，CDMO 领域的各类化合物工艺路线研究已相对成熟，可供使用和借鉴的合成工艺路线不断拓展，为 CDMO 企业提供合理路线制定的基础。
在药物发现阶段，实验室通常采用化学纯级、分析纯级的材料，杂质含量受到严格控制，同时实验环境也更容易实现，因此该阶段目标结构分子砌块的研制相对容易实现，具备该技术能力的企业也不断增加；在临床期乃至商业化阶段，因材料来源、反应环境等因素变化，实现较高收率的放大生产工艺难度较高。随着 CDMO 行业的逐步深入发展，目前行业技术表现出以下特点：
1）工艺路线多样性
由于化合物产品种类繁多、分子结构各异，因此对于特定化合物的合成具有诸多工艺路线选择，需要在众多工艺路线中选择最合适的方法用以分子砌块产品的试制和生产，同时需要娴熟掌握各类工艺技术，以保障生产成本的控制、生产效率的维持、生产收率的稳定、生产工艺的简化及生产安全的保障。
2）反应过程预见性
药物分子砌块的研制和生产过程中，通常会面临一系列风险点，导致反应过程异常，对生产进程形成阻碍，甚至造成整个生产工艺失败和危险事故发生。因此，在开展生产工作前，需要对反应工艺过程的各个关键风险点进行评估并制定相应的解决方案，确保在合成过程中能够快速解决出现的各类问题，从而有效保障产品收率，维持反应顺利进行。
3）放大生产复杂性
药物分子砌块的合成成功率受原料可控性、设备匹配性、人员经验性、环境适应性及管理系统性等诸多因素影响，因此在产品从实验室向生产放大环节转化后，通常面临复杂的工艺控制特性，任一因素发生变化，均对产品质量和生产效率产生较大影响，甚至导致原料的全部浪费和生产事故的发生。
来源：思瀚研究院
