Nature：蔡立慧团队揭示ABCA7基因突变增加阿尔茨海默病风险的机制，并提出逆转方法

摘要：我们知道，APOE4是阿尔茨海默病最强遗传风险基因，当有一个拷贝的

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

我们知道，APOE4是阿尔茨海默病最强遗传风险基因，当有一个拷贝的

APOE4时，阿尔茨海默病患病风险将增加 3 倍，当两个拷贝的APOE4时，患病风险将增加 8-12 倍。

而由提前终止密码子（PTC）引起的ABCA7基因罕见的功能缺失突变，是除

APOE4之外最强的阿尔茨海默病遗传风险因素，携带该突变的人患阿尔茨海默病的风险是未携带该突变的人的大约 2 倍。此外，ABCA7基因中的常见单核苷酸多态性（SNP）也会适度增加阿尔茨海默病风险，这表明 ABCA7 功能障碍在更广泛的人群中对阿尔茨海默病风险有显著贡献。然而，ABCA7功能缺失突变影响阿尔茨海默病风险的具体细胞机制，至今仍不清楚。

2025 年 9 月 10 日，麻省理工学院（MIT）蔡立慧院士团队在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：

ABCA7variants impact phosphatidylcholine and mitochondria in neurons 的研究论文。

该研究揭示了ABCA7功能缺失突变通过影响神经元中的磷脂酰胆碱和线粒体，从而增加阿尔茨海默病患病风险，而补充胞磷胆碱（CDP-choline，合成磷脂酰胆碱的中间体），有望逆转这些影响。

ABCA7基因编码的 ABCA7 蛋白，负责在细胞间跨膜转运磷脂，从而维持膜不对称性，并促进大脑内的脂质运输。之前的小鼠模型研究表明，ABCA7 功能障碍会促进淀粉样蛋白沉积，损害星形胶质细胞和小胶质细胞对淀粉样蛋白的清除，并增加神经胶质细胞的炎症反应。此外，近期在人类细胞系和组织中的研究发现，脂质代谢紊乱可能是 ABCA7 功能障碍与阿尔茨海默病风险之间关联的潜在机制。

然而，尚未开展针对

ABCA7功能缺失效应在各种人类脑细胞类型中的系统性分析，专门针对在患者中发现的已知ABCA7提前终止密码子（PTC）突变体的研究也十分有限，现有研究都通常只是广泛地关注于完全敲除ABCA7基因的情况。

为了探究

ABCA7基因突变如何可能增加阿尔茨海默病的患病风险，研究团队从一项名为 ROSMAP 的研究中获取了组织样本，这是一项纵向研究，自 1994 年以来一直在追踪老年人的记忆、运动及其他年龄相关改变。在其中约 1200 个有基因信息的样本中，研究团队获取了 12 个携带ABCA7功能缺失突变患者的大脑组织样本。

研究团队对这些大脑样本进行了单细胞核 RNA 测序（snRNA-seq），发现了与罕见的

ABCA7功能缺失突变相关的多种神经细胞类型的广泛基因表达变化。

表达

ABCA7水平最高的兴奋性神经元表现出脂质代谢、线粒体功能、DNA 修复和突触信号通路的紊乱。分子动力学模拟预测，携带常见阿尔茨海默病相关突变 ABCA7 p.Ala1527Gly 的神经元中也会出现类似的转录干扰，该突变会改变 ABCA7 蛋白结构。

携带

ABCA7功能缺失突变的诱导多能干细胞（iPSC）来源的神经元重现了这些转录水平变化，表现出线粒体功能受损、氧化应激增加以及磷脂酰胆碱代谢紊乱。

这些发现提出了一种可能性——干预磷脂酰胆碱代谢或许能够逆转

ABCA7功能缺失突变所导致的某些细胞效应。为验证这一点，研究团队使用胞磷胆碱（CDP-choline，合成磷脂酰胆碱的中间体）对存在ABCA7功能缺失突变突变的神经元进行处理，结果显示，补充胞磷胆碱可增加磷脂酰胆碱的合成，恢复细胞中线粒体膜电位，降低氧化应激水平。

接下来，研究团队利用 iPSC 生成了由携带

ABCA7功能缺失突变的神经元构成的大脑类器官，这些大脑类器官产生了更高水平的 β-淀粉样蛋白（A β），而使用胞磷胆碱对这些类器官进行治疗，使 Aβ 水平和神经元过度兴奋性（这二者是 ABCA7 功能障碍所加剧的阿尔茨海默病的关键特征）恢复到了正常水平。