摘要：在药物递送领域，维持体内药物浓度在安全有效的治疗窗口内一直是一项重大挑战。多域肽（MDPs）能自组装成具有高度多孔纳米结构的超分子水凝胶，具有良好的药物负载潜力，但其应用受限于药物的快速扩散问题，导致释放时间短、需频繁给药，尤其对需长期治疗的慢性疾病而言，传统

新型超分子肽水凝胶实现长效药物控释，突破传统递送系统局限

在药物递送领域，维持体内药物浓度在安全有效的治疗窗口内一直是一项重大挑战。多域肽（MDPs）能自组装成具有高度多孔纳米结构的超分子水凝胶，具有良好的药物负载潜力，但其应用受限于药物的快速扩散问题，导致释放时间短、需频繁给药，尤其对需长期治疗的慢性疾病而言，传统水凝胶难以满足临床需求。

为此，莱斯大学Kevin J. McHugh和Jeffrey D. Hartgerink合作团队开发了一种基于动态共价键的自组装硼酸酯释放（SABER）系统，通过在多域肽上引入4-硝基邻苯二酚或水杨基羟肟酸（SHA）等官能团，使其能与含硼酸（BA）的负载药物形成可逆共价键，显著延长药物释放时间。该系统成功应用于多种含硼酸的小分子药物和生物制剂（如胰岛素和抗体），在结核病和糖尿病模型中实现了从数天到数周的持久疗效，展现出广泛的临床转化潜力。相关论文以“Nanofibrous supramolecular peptide hydrogels for controlled release of small-molecule drugs and biologics”为题，发表在Nature Nanotechnology上。

研究团队首先通过紫外光谱分析验证了SHA和4-硝基多巴胺在溶液中具有优异的氧化稳定性，远优于传统的邻苯二酚类配体。随后，他们合成了三种功能化MDP肽：Cat-K₂、nitroCat-K₂和SHA-K₂，并通过傅里叶变换红外光谱（FTIR）和圆二色谱（CD）证实它们均能形成反平行β-折叠结构，具备典型的水凝胶自组装行为。冷冻透射电镜（cryo-TEM）图像显示，Cat-K₂和nitroCat-K₂形成细长纳米纤维，而SHA-K₂则呈现片状聚集形态。流变学测试进一步表明，所有肽水凝胶均具有剪切稀化和自愈合能力，适合注射给药。

图1 | SABER水凝胶的表征 a. 示意图展示小分子因水凝胶网状结构大而快速扩散（红色），假设通过引入动态共价结合位点可延缓释放（蓝色）。 b. 三种SABER肽的化学结构。 c. FTIR光谱显示它们组装成反平行β-折叠。 d. CD光谱证实β-折叠结构。 e–g. Cryo-TEM图像显示纳米纤维结构。 h. 流变频率扫描表明其形成水凝胶。 i. 剪切恢复实验显示所有水凝胶具有剪切稀化和自愈合能力。

在体外释放实验中，SHA-K₂和nitroCat-K₂水凝胶显著延缓了硼酸类药物（如硼替佐米、伊沙佐米、他伐硼罗和甘非硼罗）的释放，而传统Cat-K₂和未修饰K₂水凝胶则在2小时内释放大部分药物。尤其值得注意的是，SHA-K₂系统对葡萄糖浓度不敏感，避免了因血糖波动导致的药物释放不稳定问题，这在糖尿病治疗以外的应用中尤为重要。

为进一步拓展SABER系统的适用性，研究团队还将苯硼酸（PBA）修饰到原本不含硼酸的小分子药物（如TLR7激动剂1V209）上，并证实修饰后的药物仍保持原有生物活性，且其释放行为可通过SABER水凝胶有效调控。这一策略为许多现有药物的长效化改造提供了新思路。

图2 | 含硼酸小分子药物的体外释放 a–d. 不同SABER水凝胶对硼替佐米、伊沙佐米、他伐硼罗和甘非硼罗的释放曲线。 e–f. 药物-肽比例对释放行为的影响。 g. TLR7活性实验显示PBA修饰不影响药物活性。 h–i. 仅含PBA修饰的药物才能被SABER延缓释放。

在体内实验中，SABER水凝胶表现出优异的药代动力学特性。装载硼替佐米的SHA-K₂和nitroCat-K₂水凝胶显著降低了血药峰值浓度（Cmax），同时提高了药物暴露量（AUC），有望在提高疗效的同时减少毒副作用。质谱成像结果显示，水凝胶能在注射部位维持较高的局部药物浓度，最长可达21天，这对于局部治疗如肿瘤治疗具有重要意义。

图3 | SABER肽在体内延长小分子药物的系统释放与局部滞留 a–b. 硼替佐米药时曲线与Cmax对比。 c. 低剂量游离药物与高剂量SABER给药组的血药浓度对比。 d–f. 质谱成像显示局部药物滞留情况。 g–h. 甘非硼罗在体内的持久释放与药代参数改善。

在结核病治疗模型中，单次注射装载甘非硼罗的SHA-E₂水凝胶（使用负电荷MDP以降低免疫反应）相比多次口服给药显示出更优的抗菌效果，肺部细菌负荷降低超过4 log，且药物浓度持续高于EC₅₀超过400小时。这一结果标志着单次注射治疗结核病的重大突破。

图4 | 负电荷SABER水凝胶的表征及其在急性结核病模型中的应用 a. SHA-E₂的化学结构。 b–c. FTIR与CD证实其β-折叠结构。 d. 流变学显示其剪切稀化与自愈合性。 e. Cryo-TEM显示纳米纤维。 f. 体外释放甘非硼罗。 g. 体内药时曲线。 h. 结核病实验设计示意图。 i. 肺部菌落计数显示SABER组疗效最优。

此外，研究还展示了SABER系统在抗体递送方面的潜力。通过将IgG抗体修饰苯硼酸，并搭载于SHA-E₂水凝胶中，实现了长达8周的局部缓释，远优于未修饰组或其他水凝胶系统。

图5 | SABER水凝胶局部递送BA修饰的IgG抗体 a. 示意图展示动态共价键延缓抗体扩散。 b–c. FRAP实验显示SHA修饰降低抗体在凝胶中的扩散速度。 d. 体内荧光图像显示抗体滞留时间延长。 e–f. SHA-K₂和SHA-E₂分别延长抗体释放至28天和56天。

在糖尿病模型中，装载PBA修饰胰岛素的SHA-E₂水凝胶实现了长达144小时的血糖控制，且不受葡萄糖浓度影响，适用于基础胰岛素治疗，避免了现有葡萄糖响应型系统的不稳定性问题。

图6 | SHA-E₂递送PBA修饰胰岛素在1型糖尿病小鼠中维持血糖正常达144小时 a. 不同葡萄糖浓度下胰岛素-PBA的释放曲线。 b. 24小时累积释放量无显著差异，表明无葡萄糖响应性。 c–e. 单次注射后血糖控制时间显著延长。 f. 重复给药效果一致。

综上所述，SABER平台通过动态共价键机制实现了对含硼酸药物的持久控释，兼具良好的生物相容性和可注射性，适用于小分子药物、蛋白质及抗体等多种药物形式。该技术不仅显著延长了药物释放时间，还通过模块化设计适应不同治疗场景，为临床转化提供了强大支持，有望在未来应用于结核病、糖尿病、癌症等多种疾病的治疗。

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来源：小孙讲科学