摘要：吴静娴,郑薪汝,成平章,等. Akt及其不同亚型在动脉粥样硬化进展中的免疫调控作用[J]. 中国心血管杂志,2025,30(03)：346-350.DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2025.03.018.
中国心血管杂志2025Chinese Journal of Cardiovascular Medicine
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Akt及其不同亚型在动脉粥样硬化进展中的
免疫调控作用
Immunoregulatory role of Akt and its different subtypes in the progression of atherosclerosis
吴静娴 郑薪汝 成平章 薛瑞理 段玉印
作者单位：650106昆明医科大学第二附属医院心脏血管外科（吴静娴、郑薪汝、薛瑞理、段玉印），普通外科（成平章）
通信作者：段玉印，电子信箱：duanyuyin@kmmu.edu.cn
引用本文：
吴静娴,郑薪汝,成平章,等. Akt及其不同亚型在动脉粥样硬化进展中的免疫调控作用[J]. 中国心血管杂志,2025,30(03)：346-350.DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2025.03.018.
01
Akt及其不同亚型的作用和信号通路
Akt，也被称为蛋白激酶B，其亚型有3种，分别为Akt1、Akt2和Akt3。尽管结构高度相似，但在体内分布不同，并具有不同表型。Akt1、Akt2遍布全身，而Akt3主要在神经细胞中表达［5］。Akt1过度活化促进内皮肿瘤的发生；Akt2除作用于多种恶性肿瘤外，在主动脉夹层和主动脉瘤中的磷酸化水平升高［6］。Akt参与细胞存活和凋亡、细胞生长和增殖、血管生成、血管松弛以及新陈代谢等生理过程，对正常的血管功能的维持至关重要。Akt在细胞内广泛表达，依靠磷酸化参与多级调控，处于枢纽地位。PI3K/Akt信号通路是Akt所在最为广泛而经典的信号通路，磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）是其上游主要的效应器。当细胞受到外界刺激时，活化的Akt在Thr308、Ser2处磷酸化，直接影响下游靶蛋白并产生不同效应。常见的下游蛋白包括胱天蛋白酶9（caspase-9）、核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）和Toll样受体4（toll-like receptor 4，TLR4）等［7］。在AS形成过程中，Akt通过参与不同信号通路的表达，调节自噬、血管稳态和促炎因子表达影响AS的进展。02
Akt在AS发生时对血管不同细胞的作用
粥样斑块的形成主要涉及脂质积累和炎症细胞浸润，在此主要围绕Akt对内皮细胞（endothelial cell，EC）、巨噬细胞、平滑肌细胞、血小板和其他斑块内免疫细胞的影响展开具体论述。
2.1 EC
EC暴露于多种类型的循环信号分子中，不仅是炎症因子的主要靶标，也是AS的起点。Akt1在AS形成中发挥血管保护作用。其缺失会降低EC增殖活力、促使细胞凋亡和减少eNOS磷酸化，最终促进病变形成［8］。研究发现，eNOS S1176A缺失小鼠粥样斑块形成加剧，其原因主要与Akt-eNOS信号轴功能受损有关［9］。在Akt-eNOS信号轴损伤的影响下，纤连蛋白受体整合素α5（ITGA5）高表达，增强了炎症反应并促进了AS进程。这表明Akt1介导的eNOS S1176A磷酸化对增强内皮Akt-eNOS信号转导的血管保护作用至关重要。
EC还可看作是一种条件性先天免疫细胞，不仅参与先天性和适应性免疫反应，充当免疫调节剂，还能在特定条件下充当抗原呈递细胞［10-11］。当免疫细胞在EC释放的细胞因子和趋化因子募集的过程中受阻时，便会对AS产生一定的保护作用。研究发现，Akt受到ACKR3调控参与细胞黏附的炎症途径，动脉内皮ACKR3通过介导内皮免疫细胞黏附来促进AS。内皮ACKR3缺陷小鼠通过降低内皮黏附限制免疫细胞迁移到病变中，在其沉默时黏附分子下调伴随着Akt磷酸化减少。此外，冠状动脉EC中的ACKR3在炎症条件下调节关键黏附分子细胞间黏附分子（intercellular adhesion molecule，ICAM）和血管细胞黏附分子（vascular cell adhesion molecule，VCAM）的表达，而ICAM和VCAM的重要活化因子NF-κB的表达受到Akt的调控［12］。
尽管越来越多的证据表明，Akt及其相关信号通路的激活与EC功能有关，但其对炎症表达起到的促进和保护作用观点不一［13-15］。最近一项实验显示，NR2F2缺失诱导DKK1表达并破坏内皮稳态、加重动脉炎症，这一过程与Akt激活有关。共沉默DKK1和NR2F2可防止NR2F2诱导的Akt激活并逆转内皮间充质转化，对心脏疾病起保护作用［16］。总体而言Akt在EC炎症调控中的作用已得到广泛证实，但其在不同网络间的交互作用仍需进一步探索。
2.2 单核巨噬细胞
AS的特征是动脉炎症持续不退，其中单核巨噬细胞起核心作用，任何促炎因素都可以促进AS的发展。巨噬细胞响应各种炎症刺激释放细胞因子，不同方向的极化可导致不同性质的转变［17-18］。一般来说，经典活化的M1巨噬细胞引起并维持炎症，而活化的M2巨噬细胞可对抗炎症。巨噬细胞极化过程受到Akt不同亚型的调节，Akt1亚型的缺失诱导M1表型，而Akt2亚型的缺失产生M2表型［19］。Akt3与M2极化相关，并能特异性抑制巨噬细胞胆固醇积累和泡沫细胞形成，增强巨噬细胞中Akt3激酶活性对高脂血症诱导的AS起到保护作用，这种作用在雄性小鼠中更明显［20］Akt参与巨噬细胞的多种生理过程，受到抑制时会促进巨噬细胞凋亡、限制巨噬细胞增殖，发挥保护作用。肿瘤坏死因子α诱导蛋白8样蛋白2（TIPE2）作为一种免疫反应负调节因子即通过这一过程抑制巨噬细胞炎症，限制AS发展［21］。除直接作用外，Akt还能通过参与AS中细胞分化（cell differentiation，CD）分子的表达促进巨噬细胞炎症。sCD14可独立或联合其他刺激物刺激巨噬细胞和EC产生促炎因子，在高糖与氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）诱导下，巨噬细胞CD14 mRNA表达增强，加剧促炎细胞因子产生，PRAS40/Akt途径参与了这一过程。作为Akt的下游靶标，富含脯氨酸蛋白激酶B底物蛋白（PRAS40）是Akt和mTOR之间的组成部分，它通过抑制内皮mTORC1介导的促炎信号转导来抑制AS［22］。由此可见，Akt在巨噬细胞致AS过程中包含着多种表型的调控，具有直接或间接的影响。2.3 平滑肌细胞
血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）不同表型间的动态平衡在AS生成和斑块稳定性中起重要作用。VSMC在AS免疫调控过程中作用主要与表型转化相关，它可受到ox-LDL诱导的影响向促炎表型转化。通过转化为富含脂质的巨噬细胞样状态，从而具有吞噬作用，并表现为具有合成功能的“炎症型细胞”［23］。免疫细胞和脂质之间的作用受VSMC表型的影响极大，而VSMC表型转化与Akt信号通路广泛相关。研究发现，Neil3缺失所致的AS与VSMC表型转化和细胞增殖有关［24］。同时，Neil3缺乏导致脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）增加，LPS能促进VSMC增殖并且这一过程受到PI3K/Akt信号通路介导。颈动脉斑块测序发现，VSMC表达免疫特征相关基因，免疫细胞与VSMC之间的通讯在VSMC行为的调节中起到重要作用［25-26］。尽管VSMC并不是典型的炎症细胞，但与单核巨噬细胞具有相似的炎症表型，即分泌各种促炎因子，如单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）、IL-6和IL-8加重血管炎症［27］。由于VSMC炎症表达与表型转化联系紧密，因此抑制VSMC的炎症表达，依赖于其表型转化。在AS发展过程中，微小RNA-145（miR-145）可以通过阻止PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活来抑制VSMC的增殖、迁移和表型转化，从而发挥抗AS作用［28］除了调节表型转化，Akt各亚型在VSMC中也承担着不同作用。VSMC中的Akt1表达影响AS早期和晚期的斑块形成与稳定性。VSMC中缺乏Akt1可诱发斑块易感的特征，包括纤维帽变薄和广泛的坏死核心区域形成［29］。在ox-LDL诱导的VSMC中，高表达的NFIA-AS1通过miR-125a-3p/Akt1轴参与AS调节，通过促进Akt1表达，从而诱导VSMC的生长和炎症。NFIA-AS1的敲低抑制了ox-LDL诱导的VSMC的异常生长，促进了它们的凋亡，并减少了炎症因子的分泌和黏附因子的表达［30］。VSMC过度迁移、增殖及表型转化是导致AS的关键细胞事件，对Akt分子和通路的调节可能是治疗AS的有效途径。2.4 血小板
血小板正常活化和聚集起到重要止血作用，而当血管内皮受损或血小板异常活化时，炎症反应进一步加剧，促进血栓形成和斑块不稳定性。
抑制血小板功能是降低心血管事件风险的重要策略。在血小板抑制剂研究中发现，在血小板抑制过程中胶原蛋白诱导的Akt磷酸化减少，PI3K/Akt磷酸化被显著抑制［31-32］。Akt的3种亚型在血小板聚集和血栓稳定中起着至关重要的作用［33］。在血小板-炎症-内皮相互作用中，血小板和白细胞成为聚集体并在白细胞与EC之间形成桥梁，加重局部栓塞。中药岐黄茱萸配方能通过PI3K/Akt通路抑制整合素αⅡbβ3活化，从而抑制血小板活化，并可独立抑制血小板凝块回缩。此外，血小板释放的细胞因子还能通过调控Akt磷酸化影响平滑肌细胞的增殖和迁移［34］流体剪切应力同样影响AS发展，在血小板活化和血栓形成中起着关键作用。研究发现，血管狭窄增加血小板活性和血栓形成风险，剪切梯度变化速率越快，血小板p-Akt的表达越高，血小板反应性和血管性血友病因子（vWF）活性越强，这一过程可能由PI3K/Akt信号通路介导［35］。活化的血小板、炎症的激活和暴露的受损内皮相互作用，抗血小板治疗在早期主要通过保护血管内皮、抗炎来发挥保护作用；晚期则体现在调节血栓形成、减少斑块不稳定性来减少不良心血管事件的发生。
2.5 其他免疫细胞和调节因子
活化的免疫细胞是AS重要组成部分，在疾病发生和维持斑块稳定中起到了关键的作用。
T细胞外源性刺激受Akt信号通路调控，在粥样斑块中被连续激活，通过分泌趋化因子招募巨噬细胞，导致AS炎症加重。研究人员使用单细胞测序，在患者的斑块中发现了T细胞，并在AS小鼠中找到了T细胞的差异表达基因［4］。在促炎环境下，差异基因TCF7在AS患者和小鼠免疫系统（尤其是T细胞）中高度表达，并伴随Akt信号通路在体内和细胞系中高度活化。这进一步证实了Akt可能是T细胞激活的关键靶标。此外，PI3K/Akt信号通路参与效应细胞的克隆扩增、分化和存活，并抑制调节性T细胞的产生，通过CD分子的转录和过表达调控T细胞的增殖反应，并且这一过程可受到Akt抑制剂的阻断［36］高血脂是AS致炎的最显著因素，但高密度脂蛋白在预防心血管疾病中起保护作用。高密度脂蛋白的抗炎作用主要来源于调节性T细胞，高密度脂蛋白能通过Akt依赖性方式限制半胱天冬酶依赖性细胞凋亡，从而与记忆性Treg细胞产生相互作用，促进AS保护和抗炎特性树突状细胞（dendritic cell，DC）可在动脉壁中出现，并导致AS。正常动脉中仅有少量未成熟DC，随着AS发展，DC不断成熟且数量急剧增加，通过促进抗原呈递、细胞因子产生、趋化因子产生，参与AS从脂肪条纹到成熟病变的所有阶段［38］。AS血管壁中纤溶酶的产生可能有助于DC的积累并激活适应性免疫反应，进而加剧AS的进展。DC中纤溶酶介导的信号转导通过Akt进行。在这3种亚型中，只有Akt1和Akt2由人类DC表达，Akt2被纤溶酶刺激选择性激活。纤溶酶诱导的DC中ERK1/2的激活和趋化反应是Akt2依赖性的，而Akt1是纤溶酶诱导的ERK激活的负调节因子。脂多糖或CD40刺激小鼠骨髓来源的DC几乎完全激活Akt1，这对DC的存活和成熟起着重要作用。纤溶酶调控DC介导的免疫应答，通过促使T细胞向分泌IFN-γ的Th1亚群极化，进而驱动炎症级联反应的加剧并加重AS［39］。不同Akt亚型和信号通路对AS不同细胞的影响见表1，Akt在斑块生成各个环节中对不同细胞的作用见图1。03
展望
Akt自发现以来一直是生物学和医学领域的研究重点。Akt的动态分支和循环信号广泛而复杂，几乎涵盖了所有器官系统的生理作用。Akt不同亚型对细胞的制约和促进作用共同影响着疾病的发生发展。尽管Akt1的表达和Akt2的沉默对AS的保护作用得到了广泛认可，但PI3K/Akt信号通路在细胞中的作用观点不一。
总体上看，Akt1的缺失导致EC增殖活力降低、凋亡增加，并上调VCAM-1介导白细胞黏附。损伤的血管壁变得更容易渗透，并允许低密度脂蛋白和其他炎症介质进入血管壁促进免疫细胞的浸润。巨噬细胞、T细胞受到黏附因子的趋化，聚集到内皮下，并且由于Akt1的缺失，巨噬细胞向M1型极化，进一步加剧炎症表型。受到巨噬细胞激活和Akt信号调控的T细胞，在斑块中被连续激活并分泌趋化因子加剧血管炎症。T细胞的增殖反应受到CD分子的影响，Akt抑制剂能通过调节CD分子的转录和表达阻断这一过程。尽管T细胞会激活更多巨噬细胞产生，使炎症加剧，但调节性T细胞本身却在AS进展中发挥免疫抑制作用减缓AS损伤。因此，Akt活性下调介导的CD分子表达降低虽然能够对炎症起到短暂的抑制作用，但也让调节性T细胞凋亡增加并朝着AS方向发展。斑块形成后，病变部位中的纤溶酶通过Akt2途径触发树突状细胞的趋化性，促使CD4+T细胞向促炎Th1表型极化，在放大炎症反应中起关键作用。AS早期，炎症反应的增强导致VSMC发生增殖、迁移和表型转化有助于斑块形成，Akt信号通路的激活使这一作用强化。另一方面，VSMC中缺乏Akt1则可诱发斑块易感特性，可能与晚期阶段VSMC通过合成胶原维持斑块稳定有关。与平滑肌细胞的双重作用相反，血小板的激活在AS全程均起促进血栓形成的作用，而PI3K/Akt信号通路的抑制能有效限制这一过程，发挥保护作用。
抗炎治疗逐渐成为降低AS相关心血管疾病的重要策略。Akt在理论上所具有的调节免疫细胞活性和减轻炎症反应功能使其具有可观的治疗潜力。Akt抑制剂有望成为调节免疫细胞活性、减轻炎症反应的抗AS药物，选择性激活Akt1或Akt3也可通过影响巨噬细胞极化、泡沫细胞形成，调节内皮增殖活力和斑块易感性从而达到保护作用。而降低Akt2的表达与Akt抑制剂作用相同，可通过影响CD分子表达，减轻炎症反应，进而延缓斑块生成。这提示我们，将来需要开发更具特异性的Akt抑制剂。目前Akt抑制剂已应用于乳腺癌的临床治疗，其成功应用表明PI3K/Akt信号通路在调节细胞增殖、存活与代谢过程中起到核心作用。Akt及其信号通路的异常表达与AS的多个发展环节有关，因此针对这一通路的治疗策略可能对AS同样有效。尽管单独用于心血管治疗的Akt抑制剂仍未出现，但Akt抑制剂的治疗经验为AS的治疗提供了参考。在联合用药、耐药性和个体化治疗中，可联合观察Akt抑制剂对AS患者的影响。通过对结合药物作用机制的深入研究，推动相关药物的研发和临床应用。此外，未来心血管药物的开发还需要投入更多研究来探讨Akt在AS治疗上的有效性和安全性。
综上，Akt活性的改变对AS进展的作用是复杂多变的。由于细胞之间的相互作用不同，Akt信号通路调节机制仍需进行深入研究。Akt在AS的临床转化中具有潜在价值，但需要更多的基础和临床研究来验证其治疗效果，为开发更特异、更有效的治疗新策略提供更全面的理论指导。
参 考 文 献
［1］Engelen SE， Robinson AJB， Zurke YX， et al.Therapeutic strategies targeting inflammation and immunity in atherosclerosis： how to proceed?［J］. Nat Rev Cardiol， 2022， 19（8）： 522-542.DOI： 10.1038/s41569-021-00668-4.
［2］Meng Q， Liu H， Liu J， et al. Advances in immunotherapy modalities for atherosclerosis［J］. Front Pharmacol， 2023， 13：1079185. DOI： 10.3389/fphar.2022.1079185.
［3］Ridker PM， Devalaraja M，Baeres FMM， et al. IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk （RESCUE）： a double-blind， randomised， placebo-controlled， phase 2 trial［J］. Lancet， 2021， 397（10289）：2060-2069. DOI： 10.1016/S0140-6736（21）00520-1.
［4］Ma Z， Wang C， Bai X， et al. TCF7 is highly expressed in immune cells on the atherosclerotic plaques， and regulating inflammatory signaling via NFkappaB/AKT/STAT1 signaling［J］. Biosci Rep， 2022， 42（7）：BSR20212064.DOI：10.1042/BSR20212064.
［5］Martorana F， Motta G， Pavone G， et al. AKT Inhibitors： New Weapons in the Fight Against Breast Cancer?［J］. Front Pharmacol， 2021， 12： 662232.DOI： 10.3389/fphar.2021.662232.
［6］Abeyrathna P， Su Y.The critical role of Akt in cardiovascular function［J］. Vascul Pharmacol， 2015， 74： 38-48.DOI：10.1016/j.vph.2015.05.008.
［7］Zhao Y， Qian Y， Sun Z， et al. Role of PI3K in the Progression and Regression of Atherosclerosis［J］. Front Pharmacol， 2021， 12： 632378.DOI： 10.3389/fphar.2021.632378.
［8］Fernández-Hernando C， Ackah E， Yu J， et al.Loss of Akt1 leads to severe atherosclerosis and occlusive coronary artery disease［J］. Cell Metab， 2007，6（6）：446-457. DOI： 10.1016/j.cmet.2007.10.007.
［9］Nguyen TD， Rahman NT， Sessa WC， et al. Endothelial nitric oxide synthase （eNOS） S1176 phosphorylation status governs atherosclerotic lesion formation［J］. Front Cardiovasc Med， 2023， 10：1279868. DOI： 10.3389/fcvm.2023.1279868.
［10］Mai J， Virtue A， Shen J， et al. An evolving new paradigm： endothelial cells--conditional innate immune cells［J］. J Hematol Oncol， 2013， 6： 61.DOI：10.1186/1756-8722-6-61.
［11］Xu S， Ilyas I， Little PJ， et al. Endothelial Dysfunction in Atherosclerotic Cardiovascular Diseases and Beyond： From Mechanism to Pharmacotherapies［J］. Pharmacol Rev， 2021， 73（3）： 924-967.DOI：10.1124/pharmrev.120.000096.
［12］Gencer S， Dring Y， Jansen Y， et al. Endothelial ACKR3 drives atherosclerosis by promoting immune cell adhesion to vascular endothelium［J］. Basic Res Cardiol， 2022， 117（1）： 30.DOI：10.1007/s00395-022-00937-4.
［13］Jiao Y， Zhao D， Gao F， et al. MicroRNA-520c-3p suppresses vascular endothelium dysfunction by targeting RELA and regulating the AKT and NF-kappaB signaling pathways［J］. J Physiol Biochem， 2021， 77（1）： 47-61.DOI：10.1007/s13105-020-00779-5.
［14］Zhang X， Li Z， Liu X， et al. ZPI prevents ox-LDL-mediated endothelial injury leading to inhibition of EndMT， inflammation， apoptosis， and oxidative stress through activating Pi3k/Akt signal pathway［J］. Drug Dev Res， 2022， 83（5）： 1212-1225.DOI：10.1002/ddr.21952.
［15］Kim TK， Jeon S， Park S， et al. 2′-5′ oligoadenylate synthetaselike 1 （OASL1） protects against atherosclerosis by maintaining endothelial nitric oxide synthase mRNA stability［J］. Nat Commun， 2022， 13（1）： 6647.DOI： 10.1038/s41467-022-34433-z.
［16］Dougherty EJ， Chen LY， Awad KS， et al. Inflammation and DKK1-induced AKT activation contribute to endothelial dysfunction following NR2F2 loss［J］. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol， 2023， 324（6）： L783-L798.DOI：10.1152/ajplung.00171.2022.
［17］Blagov AV， Markin AM， Bogatyreva AI， et al. The Role of Macrophages in the Pathogenesis of Atherosclerosis［J］. Cells， 2023， 12（4）：522.DOI：10.3390/cells12040522.
［18］方霆锋， 江敏， 胡炎伟. 动脉粥样硬化斑块组织驻留巨噬细胞的研究进展［J］. 中国心血管杂志， 2024， 29（3）： 283-288. DOI： 10.3969/j.issn.1007-5410.2024.03.017.
［19］Linton MF， Moslehi JJ， Babaev VR.Akt Signaling in Macrophage Polarization， Survival， and Atherosclerosis［J］. Int J Mol Sci， 2019， 20（11）：2703.DOI：10.3390/ijms20112703.
［20］Zhang L， Altemus J， Ding L， et al. Enhanced Akt3 kinase activity reduces atherosclerosis in hyperlipidemic mice in a gender-dependent manner［J］. J Biol Chem， 2023， 299（12）：105425. DOI： 10.1016/j.jbc.2023.105425.
［21］Li D， Tan Y. TIPE2 suppresses atherosclerosis by exerting a protective effect on macrophages via the inhibition of the Akt signaling pathway［J］. Exp Ther Med， 2019， 17（4）： 2937-2944.DOI：10.3892/etm.2019.7316.
［22］Sanjurjo L， Castelblanco E， Julve J， et al. Contribution of Elevated Glucose and Oxidized LDL to Macrophage Inflammation： A Role for PRAS40/Akt-Dependent Shedding of Soluble CD14［J］. Antioxidants （Basel）， 2023， 12（5）：1083.DOI：10.3390/antiox12051083.
［23］Miano JM， Fisher EA， Majesky MW.Fate and State of Vascular Smooth Muscle Cells in Atherosclerosis［J］. Circulation， 2021， 143（21）： 2110-2116. DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.120.049922.
［24］Quiles-Jiménez A， Gregersen I， Segers FM ， et al. DNA glycosylase Neil3 regulates vascular smooth muscle cell biology during atherosclerosis development［J］. Atherosclerosis， 2021， 324：123-132. DOI：10.1016/j.atherosclerosis.2021.02.023.
［25］Chou EL， Lino Cardenas CL， Chaffin M， et al. Vascular smooth muscle cell phenotype switching in carotid atherosclerosis［J］. JVS Vasc Sci， 2022， 3： 41-47.DOI：10.1016/j.jvssci.2021.11.002.
［26］Bonacina F， Da Dalt L， Catapano AL， et al. Metabolic adaptations of cells at the vascular-immune interface during atherosclerosis［J］. Mol Aspects Med， 2021， 77： 100918.DOI：10.1016/j.mam.2020.100918.
［27］Wang J， Xie SA， Li N， et al. Matrix stiffness exacerbates the proinflammatory responses of vascular smooth muscle cell through the DDR1-DNMT1 mechanotransduction axis［J］. Bioact Mater， 2022， 17： 406-424.DOI：10.1016/j.bioactmat.2022.01.012.
［28］Zhang M， Li F， Wang X， et al. MiR-145 alleviates Hcy-induced VSMC proliferation， migration， and phenotypic switch through repression of the PI3K/Akt/mTOR pathway［J］. Histochem Cell Biol， 2020， 153（5）： 357-366.DOI：10.1007/s00418-020-01847-z.
［29］Rotllan N， Wanschel AC， Fernández-Hernando A， et al. Genetic Evidence Supports a Major Role for Akt1 in VSMCs During Atherogenesis［J］. Circ Res， 2015， 116（11）： 1744-1752.DOI：10.1161/CIRCRESAHA.116.305895.
［30］Zhu Y， Tian X， Wang Y， et al. Inhibition of lncRNA NFIA-AS1 Alleviates Abnormal Proliferation and Inflammation of Vascular Smooth Muscle Cells in Atherosclerosis by Regulating miR-125a-3p/AKT1 Axis［J］. Int J Genomics， 2023： 8437898.DOI：10.1155/2023/8437898.
［31］Yoon SS， Kwon HW， Shin JH， et al. Anti-Thrombotic Effects of Artesunate through Regulation of cAMP and PI3K/MAPK Pathway on Human Platelets［J］. Int J Mol Sci， 2022， 23（3）：1586. DOI： 10.3390/ijms23031586.
［32］Chen H， Zhang S， Wang H， et al. Fruitflow inhibits platelet function by suppressing Akt/GSK3β， Syk/PLCγ2 and p38 MAPK phosphorylation in collagen-stimulated platelets［J］. BMC Complement Med Ther， 2022， 22（1）：75. DOI： 10.1186/s12906-022-03558-5.
［33］Zou J， Swieringa F， de Laat B， et al. Reversible Platelet Integrin αIIbβ3 Activation and Thrombus Instability［J］. Int J Mol Sci， 2022， 23（20）：12512. DOI： 10.3390/ijms232012512.
［34］Ding Y， Xiang Q， Zhu P， et al. Qihuang Zhuyu formula alleviates coronary microthrombosis by inhibiting PI3K/Akt/αIIbβ3-mediated platelet activation［J］. Phytomedicine， 2024 ， 125：155276. DOI： 10.1016/j.phymed.2023.155276.
［35］Zhang T， Liu L， Huang X， et al. The rapid change of shear rate gradient is beneficial to platelet activation［J］. Platelets， 2024， 35（1）：2288679.DOI： 10.1080/09537104.2023.2288679.
［36］Lei W， Deng YF， Hu XY，et al. Phthalides， senkyunolide A and ligustilide， show immunomodulatory effect in improving atherosclerosis， through inhibiting AP-1 and NF-kappaB expression［J］. Biomed Pharmacother， 2019， 117： 109074.DOI：10.1016/j.biopha.2019.109074.
［37］Atehortua L， Morris J， Street SE， et al. Apolipoprotein E-containing HDL decreases caspase-dependent apoptosis of memory regulatory T lymphocytes［J］. J Lipid Res， 2023， 64（9）：100425. DOI： 10.1016/j.jlr.2023.100425.
［38］Koltsova EK， Ley K.How dendritic cells shape atherosclerosis［J］. Trends Immunol， 2011， 32（11）： 540-7.DOI：10.1016/j.it.2011.07.001.
［39］Li X， Syrovets T， Genze F， et al. Plasmin triggers chemotaxis of monocyte-derived dendritic cells through an Akt2-dependent pathway and promotes a T-helper type-1 response［J］. Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2010， 30（3）： 582-590.DOI：10.1161/ATVBAHA.109.202044.
来源：中国心血管杂志
