摘要：IgA肾病（免疫球蛋白A肾病）是全球最常见的原发性肾小球疾病之一，也是慢性肾脏病（CKD）的重要病因之一。该疾病具有异质性，患者临床病程存在个体差异，及时采取治疗干预对改善疾病病理生理进程、延缓CKD进展至关重要。现有研究表明，补体系统在IgA肾病发病机制中发

前言

IgA肾病（免疫球蛋白A肾病）是全球最常见的原发性肾小球疾病之一，也是慢性肾脏病（CKD）的重要病因之一。该疾病具有异质性，患者临床病程存在个体差异，及时采取治疗干预对改善疾病病理生理进程、延缓CKD进展至关重要。现有研究表明，补体系统在IgA肾病发病机制中发挥了重要作用。

近期，《JASN》杂志发表研究“Efficacy and Safety of Ravulizumab in IgA Nephropathy——A Phase 2 Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trial”，呈现了新型补体C5抑制剂ravulizumab治疗IgA肾病的2期临床试验研究结果，为IgA肾病的治疗提供了新方向。

研究背景

当前，IgA肾病的治疗策略以支持治疗、免疫抑制治疗为主。长期蛋白尿（尤其是尿蛋白≥1.0g/d）是肾功能下降及进展至肾衰竭的预测因素。近期多项大型队列研究发现，即使是尿蛋白水平在0.5-1.0g/d的患者，其肾衰竭发生风险仍较高。反之，蛋白尿水平降低与肾脏预后改善相关。

目前认为，IgA肾病的发病机制是一个“四重打击”过程：在第一重打击中，机体异常生成致病性半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1），进而促使抗Gd-IgA1自身抗体合成（第二重打击）。这些自身抗体与Gd-IgA1结合并形成免疫复合物（第三重打击），免疫复合物沉积于肾小球系膜区，引发可进展为肾衰竭的持续肾脏损伤（第四重打击）。

在IgA肾病中，补体的初始激活被认为主要通过旁路途径和凝集素途径，经典途径参与较少。无论初始激活途径如何，补体成分3（C3）转化酶都会被激活，生成C3a和C3b；其中C3b可与C4b2a或C3bBb结合形成C5转化酶，从而启动补体终末途径。C5转化酶可将C5裂解为C5a（一种强效过敏毒素）和C5b，C5b进一步形成C5b-9膜攻击复合物。该复合物插入肾小球系膜细胞后，会诱导炎性细胞因子、细胞外基质及纤维化因子产生，并促进细胞凋亡；同时导致肾小球基底膜损伤，炎症与细胞损伤最终表现为血尿和蛋白尿。此外，补体激活还与肾小管萎缩、肾间质炎症及纤维化的发生发展相关。已有多项研究证实，补体终末途径参与IgA肾病的疾病进展过程。

Ravulizumab是一种人源化单克隆抗体，由依库珠单抗（eculizumab）优化而来，属于第二代补体C5抑制剂；其设计特点是采用基于体重的延长给药方案，可实现对C5的即时、完全且持续抑制。Ravulizumab通过与C5结合，阻断C5转化酶对C5的激活，从而抑制C5a和C5b的生成，进而阻断补体终末途径，同时保留补体上游途径的完整性。由于作用于补体级联反应的最终共同通路，无论补体初始激活途径如何（旁路途径、凝集素途径或经典途径），ravulizumab均能实现补体抑制效果。

研究方法

研究设计

该研究是一项2期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估在联合标准治疗基础上使用ravulizumab的疗效与安全性。该试验包含两个疾病队列，即IgA肾病队列和狼疮肾炎队列，本文仅呈现前者数据。

受试者按2:1比例随机分配至ravulizumab组或安慰剂组。在初始评估期（26周），患者分别接受ravulizumab（按体重静脉给药，每8周1次[Q8W]）或安慰剂治疗；第26~50周为延长期。延长期内，初始接受安慰剂治疗的受试者需接受ravulizumab治疗，初始接受ravulizumab治疗的受试者则需接受单次900mg ravulizumab桥接剂量；自第28周起，所有受试者均接受ravulizumab治疗，Q8W。整个试验期间，受试者需持续接受符合标准治疗方案的联合治疗（包括RAS抑制剂治疗）。

受试者纳排标准

纳入标准：年龄18~75 岁；经肾活检确诊为IgA肾病；平均蛋白尿≥1.0g/d；估算肾小球滤过率（eGFR）≥30ml/min/1.73m²；筛选前3个月内持续接受稳定且最佳剂量RAS抑制剂治疗（包括血管紧张素转换酶抑制剂[ACEI]和/或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂[ARB]）。若患者正在使用钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂，需已维持稳定剂量≥3个月。所有受试者在随机分组前3年内需完成脑膜炎球菌感染疫苗接种；未满足该要求的受试者，需在随机分组前接种脑膜炎奈瑟菌疫苗，若接种后不足2周即进行随机分组，还需在接种后接受至少2周的预防性抗生素治疗。

排除标准：eGFR/1.73m²；存在IgA肾病的继发性病因；合并其他严重肾脏疾病；快速进展性肾小球肾炎（定义为eGFR下降≥30%）；血压≥140/90mmHg；筛选前至少2周内使用泼尼松（或等效剂量糖皮质激素）且剂量>20mg/d；筛选前6个月内接受过任何其他全身性免疫抑制治疗。

研究终点

主要终点：从基线至第 26周蛋白尿的百分比变化， 以尿蛋白绝对量（ g/d）计算，也通过尿蛋白-肌酐比值（UPCR，g/g）评估蛋白尿水平。

次要终点：从基线至第50周蛋白尿的百分比变化、eGFR较基线的变化值、蛋白尿降幅> 30%和> 50%的受试者比例，达到部分缓解标准（定义为两次有效24小时尿标本检测显示平均蛋白尿

研究结果

受试者基线特征

2021年5月至2022年11月期间，在北美、欧洲及亚太地区11个国家的38个研究中心筛选了96例患者，共66例符合纳入标准并完成随机分组，其中46%的受试者为女性，平均年龄为40岁，71%为白人，21%为亚洲人（表1）。Ravulizumab组基线平均eGFR高于安慰剂组。Ravulizumab组中有1例受试者因撤回知情同意未完成初始评估期，另有1例Ravulizumab组受试者在延长期随访失联。

表1 受试者基线人口统计学和临床特征

ACE：血管紧张素转换酶，ARBs：血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂，IQR：四分位距，SGLT2：钠-葡萄糖协同转运蛋白2；UPCR：尿蛋白-肌酐比值

a 所有其他种族类别。在ravulizumab组中，有4例患者的种族信息未报告，1例患者的种族信息记录为“其他”。

b 病程定义为从疾病确诊日期到首次服用研究药物的时间间隔。

主要终点

第26周时，与安慰剂组相比，ravulizumab组患者的蛋白尿较基线显著降低，差异具有统计学意义（图1）。Ravulizumab组24小时尿蛋白较基线变化率为-41.9%（95%CI：-50.2%~-32.0%），安慰剂组为-16.8%（95%CI：-31.8%~1.6%），相对治疗效应为-30.1%（90%CI：-43.5%~-13.7%，P=0.005）。Ravulizumab组患者基线时24小时尿蛋白均值为2.6g/d，第26周时降至1.6g/d；安慰剂组患者基线时24小时尿蛋白均值为3.0g/d，第26周时为2.8g/d。

图1 第26周时，与安慰剂组相比，ravulizumab组患者的蛋白尿水平显著降低

（A）以24小时尿蛋白定量（g/d）衡量

（B）以24小时尿蛋白-肌酐比值（g/g）衡量

Ravulizumab组患者24小时UPCR较基线变化率为-40.4%（95%CI：-48.5%~-31.1%），安慰剂组为-10.9%（95%CI：-26.6%~8.3%），治疗效应为-33.2%（90%CI：-45.5%~-18.1%，P=0.001）。Ravulizumab组患者基线时24小时UPCR均值为1.7g/g，第26周时降至1.1g/g；安慰剂组患者基线时24小时UPCR均值为1.8g/g，第26周时为1.7g/g。

图2 蛋白尿降低的效果持续至第50周，且在第26周从安慰剂组转换为 ravulizumab组的患者，截至第50周其蛋白尿水平也出现了相似幅度的降低

（A）以24小时尿蛋白定量（g/d）衡量

（B）以24小时尿蛋白-肌酐比值（g/g）衡量

次要终点与探索性终点

延长期结束时（第50周），ravulizumab组患者24小时UPCR较基线变化率为-41.1%（95%CI：-51.7%~-28.3%），均值绝对值从1.7g/g降至1.1g/g（图2）。在第26周从安慰剂组转换为ravulizumab组的患者中，其24小时UPCR从基线至第50周的变化率为-43.1%（95%CI：-56.2%~-26.2%），均值绝对值从1.8g/g降至1.1g/g。

50周内平均随机UPCR的变化情况见图3，eGFR的变化情况见图4。Ravulizumab组患者基线时eGFR均值为76ml/min/1.73m²，第26周时为76ml/min/1.73m²，第50周时为72ml/min/1.73m²；安慰剂组患者基线时eGFR均值为70ml/min/1.73m²，第26周时为66ml/min/1.73m²，第50周时（第26周转换为ravulizumab治疗后）为64ml/min/1.73m²。Ravulizumab组患者在26周内的年化eGFR斜率为-1.35ml/min/1.73m²/年，50周内为-2.34ml/min/1.73m²/年；安慰剂组患者在26周内的年化eGFR斜率为-6.74ml/min/1.73m²/年，第26周转换为ravulizumab治疗后，至第50周的年化eGFR斜率为-4.09ml/min/1.73m²/年。

第26周时，ravulizumab组44%（95%CI：29%~60%）的患者蛋白尿降幅>50%，安慰剂组为18%，（95%CI：5%~40%）；ravulizumab组27%（95%CI：14%~43%）的患者实现蛋白尿

图3 ravulizumab降蛋白尿效果出现时间早且维持：按治疗组划分，从基线至第50周的平均随机尿蛋白-肌酐比值（探索性终点指标）

SEM：标准误，spot UPCR：随机尿蛋白-肌酐比值，exploratory end point：探索性终点指标，BL（baseline）：基线

图4 按治疗组划分，从基线至第50周的平均估算肾小球滤过率（次要终点指标）

安全性终点

多数不良事件（AEs）严重程度为轻度，且经研究者评估认为与研究干预措施无关。ravulizumab组有1例患者发生1起严重不良事件（因2019冠状病毒病感染住院），经研究者评估该事件与ravulizumab无关，且在研究期间已缓解。研究期间未报告脑膜炎球菌感染、死亡事件，也未出现因不良事件导致研究药物停用的情况。鼻咽炎是ravulizumab治疗组患者中最常见的不良事件。

Ravulizumab组中有1例患者出现治疗增强型抗药物抗体反应，另有1例患者出现短暂性治疗诱导型抗药物抗体反应，两例患者均未检测出中和抗体。这些抗药物抗体反应未引发任何不良反应，也未对药代动力学或疗效产生影响。

研究讨论近年来，针对IgA肾病患者的治疗领域不断突破，新型且更有效的治疗方案为患者带来了希望。目前，已有多种药物干预手段进入临床试验阶段，这些手段的核心优势在于能精准作用于IgA肾病病理生理过程中的不同靶点，针对性地阻断疾病进展。

在这项补体C5抑制剂ravulizumab的2期临床试验中，与安慰剂相比，ravulizumab可使患者蛋白尿实现早期、持续且具有临床意义的降低，并呈现出eGFR稳定的趋势。 不过 本研究存在 2期临床试验的常见局限：样本量较小或影响结果统计效力，未对次要终点做多重性校正或增Ⅰ类错误风险 ， 且患者多为白人，人群分布集中，导致结果在地域和种族层面适用性受限，难推广至更广患者群体。

目前，用于治疗 IgA肾病的ravulizumab全球3期临床试验正处于受试者招募阶段 ， 待 3期临床试验进一步验证其疗效与安全性后，ravulizumab有望成为治疗IgA肾病的潜在新型药物，为该疾病治疗提供新选择。

参考文献

Lafayette R, Tumlin J, Fenoglio R, et al. Efficacy and Safety of Ravulizumab in IgA Nephropathy: A Phase 2 Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Trial. J Am Soc Nephrol. 2025 Apr 1;36(4):645-656. doi: 10.1681/ASN.0000000534.

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来源：医脉通肾内频道一点号1