前献解泌第56期 | 朱景振教授与您共同探讨局限性前列腺癌治疗的泌尿系统不良事件

摘要：本期与我们用声音见面的是陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）朱景振教授，他将与大家一同分享近期发表于《European Urology》杂志（影响因子：25.2）的有关局限性前列腺癌局部治疗中尿路不良事件（urinary adverse events，UAEs

聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑

聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑，这里是聚焦前列腺癌的《菲长视野 · 前献解泌》专栏。

本期与我们用声音见面的是陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）朱景振教授，他将与大家一同分享近期发表于《European Urology》杂志（影响因子：25.2）的有关局限性前列腺癌局部治疗中尿路不良事件（urinary adverse events，UAEs）风险演变的研究。

研究背景

鉴于目前前列腺癌的高患病率和长期生存率，随着时间推移，许多幸存的前列腺癌患者面临着UAEs的风险。理解不同的前列腺癌治疗策略与长期并发症之间的因果关系有助于优化治疗决策并为患者咨询工作提供帮助。此前的研究主要使用患者报告结局测量工具（patient-reported outcome measures，PROM）来描述前列腺癌治疗后的长期结局，但这一方法可能低估了需要手术干预的不良事件的风险。此外，以往的研究大都没有充分考虑UAEs随时间变化的特性，例如手术相关并发症主要集中于术后早期，而放疗导致的相关并发症可能在治疗后数年才显现[1]。

研究方法

研究者基于美国监测、流行病学和最终结果（Surveillance, Epidemiology and End Results，SEER）-医疗保险数据库，对2000年1月1日至2017年12月31日期间确诊的66岁及以上的局限性非转移性前列腺癌（无淋巴结受累或远处转移）男性患者队列进行了分析。这些患者接受了以下根治性治疗：根治性前列腺切除术（radical prostatectomy，RP）、外照射放疗（external beam radiation therapy，EBRT）、近距离放疗（brachytherapy，BT）、消融治疗（高强度聚焦超声或冷冻治疗）、EBRT+BT或RP+EBRT治疗。依据患者确诊后12个月内接受的治疗方式进行分组，并在治疗开始时开始随访。随访终止条件包括：患者死亡、研究截止（2019年12月31日）、加入Medicare Advantage计划，或在确诊12个月后接受其他治疗。此外，为了评估未经治疗人群的基线UAEs，研究使用5%的医疗保险受益人随机样本创建了一个年龄匹配的非癌症患者队列，将其匹配病例的治疗起始日设定为对照组的索引日期。

研究纳入以下协变量：年龄、人种/种族、收入、高中毕业率、肿瘤分期、世界卫生组织（World Health Organization，WHO）分级、基线Charlson共病指数（Charlson comorbidity index，CCI）、基线UAEs、治疗年份、SEER登记区域，作为可能影响治疗和UAEs因果关系的混杂因素。主要研究终点为任意UAEs，定义为Medicare医保索赔记录中出现相关诊断或对应的治疗操作代码。为了估计治疗对UAEs的因果效应，研究采用逆概率加权法（inverse probability of treatment weights，IPTW），通过广义boosted模型得到的倾向评分平衡各治疗组之间的协变量；使用IPTW校正的生存曲线计算每个治疗组中无UAEs生存期的限制平均生存时间（restricted mean survival time，RMST）。

研究结果

研究队列共包含166581例前列腺癌患者，EBRT（n=65959）是最常见的治疗方式，其次是RP（n=49231）、EBRT+RT（n=23146）和BT（n=20105）。不同治疗组在测得的相关混杂因素方面存在差异，包括年龄、合并症负担和肿瘤特征。消融组（n=2908）和RP+EBRT组（n=5232）中≥75岁男性患者的比例最高，分别为46%和30%；而RP组患者更年轻。RP组和BT组患者的合并症负担最低（72%的患者CCI为0），而消融组这一比例最高（33%的患者CCI≥1）。RP组T1期肿瘤发生率为54%，高于EBRT组的52%和RP+EBRT组的48%；但后两者T2-4期肿瘤的发生率更高。WHO 3/4级肿瘤在RP+EBRT组（63%）和EBRT组（49%）中最为常见。

无UAEs患者的中位随访时间为5.4年，RP+EBRT组患者的随访时间为3.8年；EBRT+BT组患者的随访时间为6.1年；EBRT组患者的随访时间为5.1年；RP组患者的随访时间为5.2年；BT组患者的随访时间为7.0年；消融组患者的随访时间为4.6年。随访15年时，8149例患者保持无事件发生。

共发生20626例UAEs，BT、RP、EBRT、EBRT+BT、RP+EBRT组18年UAEs的累计发生率分别为22%、23%、29%、35%和41%（详见图1）。其中，RP+EBRT组在所有时间点的UAEs发生率均为最高。第0-9年，RP组UAEs的累积发生率（0-17%）均高于放疗治疗组。EBRT+BT组在第10年时UAEs发生率超过RP（19% vs 18%），EBRT在第14年时UAEs发生率超过RP（22% vs 21%）。这一模式在IPTW校正的Kaplan-Meier分析中保持不变，并且在不对疾病进展或前列腺癌再次治疗病例进行删失处理时仍然成立。联合治疗和放疗治疗组继发性盆腔恶性肿瘤的发生率最高。

图1 不同治疗组UAEs的累积发生率

RP+EBRT组18年时的校正RMST最低，仅13.1年，而BT组和消融组最高，分别为15.8年和15.6年，详见表1。与RP组（RMST为15.1年）相比，RP+EBRT组的RMST降幅最大，为2.0年（RMST比率 0.87，p＜0.001）；而EBRT+BT组（RMST为14.9年）的降幅较小，仅0.2年（RMST比率0.99，p＜0.001）。

表1 不同治疗组IPTW校正的无UAEs限制平均生存

研究结论

本研究结果显示，联合治疗组的UAEs风险最高，其他治疗方法的UAEs随时间变化。与EBRT方案相比，手术会导致早期UAEs发生率较高，但第14年后的累积发生率较低。在上述几种治疗方案中，BT和消融治疗18年UAEs总体风险最低。上述研究结果强调了个体化治疗的重要性，特别是对于预期寿命较长的患者而言，这类患者相较本研究纳入的更高龄的医保人群更容易出现远端并发症。因此，需要谨慎选择进行辅助放疗或挽救性放疗的患者，并非所有具有不良特征或生化复发的患者都需要接受联合治疗，减少不必要的术后放疗或许可以减少长期UAEs的发生。

总体而言，更积极的治疗可能会带来更好的疾病控制效果，但也会导致更高的UAEs负担。对于部分患者，特别是疾病进展风险较高的患者而言，可以采用更积极的治疗策略；但对于进展风险较低或担忧长期毒性的患者，或许更愿意选择副作用较少的治疗方案。在临床实践中，需要依据患者共病情况、预期寿命和患者偏好制定治疗决策，平衡肿瘤学疗效和长期UAEs。

专家有话说

这项研究清晰描绘了不同前列腺癌根治性治疗策略所导致的长期UAEs风险图谱，尤其是联合治疗的高UAEs风险和UAEs随时间变化的独特风险模式，有助于前列腺癌临床实践的精细化和个体化发展。该研究给我们带来以下提示：首先，联合治疗强化疾病控制的同时也带来了更大的UAEs负担，并非所有具有不良病理特征或生化复发的患者都需要常规进行辅助或挽救性放疗，临床医生需要评估联合治疗的必要性，权衡长期生存获益和生活质量损害的风险，避免过度联合治疗；其次，BT和消融治疗长期UAEs总风险最低，可作为低危、预期寿命较长或重视生活质量的高龄患者的优选；第三，研究显示治疗相关不良事件可能存在十余年甚至更久，临床医生需要将思维从单纯的肿瘤治愈扩展至长期生活质量上，在治疗决策伊始就将长期生活质量作为核心考量因素；第四，UAEs的风险并非恒定不变，在临床实践中需要关注其随时间变化的特点。此外，临床医生要重视UAEs的管理，充分考虑疾病特征和患者因素，严格筛选不同治疗策略的适用患者，依据治疗方式、风险特性建立长期乃至终生化的随访监测体系，与患者进行充分的沟通并给予必要的心理支持，进行多学科综合管理，最大化患者的长期生存和生活质量获益。

前列腺癌是雄激素依赖性肿瘤，其发生发展与睾酮水平密切相关。既往研究显示，雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）后睾酮最低值≤10 ng/dL与总生存期（overall survival，OS）改善有关[2]。曲普瑞林可以深度抑制绝大多数（96%）前列腺癌患者睾酮水平至＜10 ng/dL，有效延缓疾病进展，改善患者预后[2]同时，曲普瑞林6月剂型为患者带来了更便捷的治疗体验，更受医患青睐。欧洲一项对402例接受促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）治疗的前列腺癌患者调查结果显示，大多数（60%）患者青睐注射间隔更长的6月剂型，因为6月剂型给药更灵活，可以进一步减少注射次数，改善治疗结果和生活质量，有利于提高患者治疗、随访的依从性[3]。另一项非干预性、横断面研究分析了414例局部晚期或转移性前列腺癌患者对GnRH-a注射频率、满意度、医疗资源利用率和治疗决策参与度的偏好[4]。结果显示，53.9%的患者倾向于6个月的注射频率，27.3%的患者倾向于3个月的注射频率。在6个月注射频率的患者中，77.0%的患者对治疗感到满意。便利性与规律性是促使患者选择6个月注射频率的重要因素。

随着生存期的不断延长，生活质量已成为前列腺癌患者的重要诉求。曲普瑞林在前列腺癌领域累积了丰富的循证依据和临床使用经验，疗效和安全性得到了临床的广泛认可，其6月长效剂型上市进一步改善了前列腺癌患者的治疗体验，减轻了患者的诊疗负担，助力前列腺癌治疗策略优化。

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