摘要：近年来，免疫检查点抑制剂在很多恶性肿瘤中都表现出了不错的临床疗效，也给很多晚期癌症患者带来了希望。但获得性耐药仍是免疫检查点抑制剂治疗过程中不可避免的问题。
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近年来，免疫检查点抑制剂在很多恶性肿瘤中都表现出了不错的临床疗效，也给很多晚期癌症患者带来了希望。但获得性耐药仍是免疫检查点抑制剂治疗过程中不可避免的问题。
既往有研究显示，获得性耐药与肿瘤微环境代谢改变有关。因此，观察并探究在PD-1抑制剂治疗过程中，肿瘤微环境代谢的变化情况以及其对治疗效果的影响，不仅是充分了解获得性耐药机制的关键，也是当前免疫治疗研究的重要方向。
近期，华中科技大学同济医学院附属协和医院杨坤禹/万超团队就发表了一项重要研究成果。他们利用代谢组学分析发现，在PD-1抑制剂治疗过程中，巨噬细胞来源的衣康酸是导致免疫治疗耐药的一个重要因素。
具体来说，研究发现，PD-1抑制剂治疗后，CD8阳性T细胞产生的IFN-γ可通过JAK-STAT1信号通路上调巨噬细胞中衣康酸合成酶（顺乌头酸脱羧酶1，ACOD1）的表达，促进了衣康酸的生成，这进一步影响了树突状细胞的抗原呈递功能，从而抑制了CD8阳性T细胞的抗肿瘤免疫反应，最终导致免疫治疗耐药。
研究发表在Cancer Research上[1]。
论文首页截图
为了更好地分析PD-1抑制剂治疗过程中肿瘤微环境的代谢变化情况，研究人员构建了肺癌荷瘤小鼠模型，并对其肿瘤组织进行了非靶向代谢组学分析。结果发现，与对照组小鼠肿瘤组织相比，接受PD-1抑制剂治疗的小鼠肿瘤组织中衣康酸及其衍生物4-OI的丰度出现了明显增加的现象。
代谢组学分析
鉴于ACOD1是目前衣康酸唯一已知的合成酶，研究人员还观察了PD-1抑制剂治疗后，ACOD1在肿瘤组织中的表达情况，结果同样发现，ACOD1表达显著上调的现象。
此外，研究还在多个接受免疫检查点抑制剂治疗的临床队列数据集中观察到，ACOD1表达上调与疾病进展和患者不良结局密切相关。以上结果提示，ACOD1表达上调以及衣康酸水平的升高可能是导致PD-1抑制剂耐药的关键因素。
多个临床队列中，ACOD1表达上调与疾病进展和患者不良结局密切相关
随后通过构建Acod1基因敲除小鼠模型，研究人员发现，Acod1敲除小鼠在PD-1抑制剂治疗后表现出更强的抗肿瘤免疫反应和更好的总生存期。
此外，研究人员还观察到，外源性补充或向肿瘤中注射衣康酸及其衍生物4-OI，会显著抑制Acod1敲除小鼠的免疫治疗效果，这进一步证明了ACOD1和衣康酸在免疫治疗耐药中发挥了关键作用。
Acod1敲除可提高免疫治疗效果
接下来，利用流式细胞术，研究人员还发现，在PD-1抑制剂治疗过程中，Acod1敲除会显著增加树突状细胞的浸润，以及CD8阳性T细胞的抗肿瘤免疫反应（在去除CD8阳性T细胞的情况下，Acod1敲除对PD-1抑制剂治疗的改善效果会完全消失），而补充衣康酸则会抑制树突状细胞的抗原呈递功能（表现为共刺激分子，如CD80、CD86和MHC-II表达减少），并削弱CD8阳性T细胞的抗肿瘤免疫反应。
流式细胞术
进一步，通过分析人类黑色素瘤和肺腺癌单细胞转录组学研究数据，研究人员发现，ACOD1会在巨噬细胞中高度表达，而随后的免疫荧光分析揭示了，在PD-1抑制剂治疗过程中，衣康酸的合成和分泌主要可归因肿瘤相关巨噬细胞。
衣抗酸的合成和分泌主要可归因肿瘤相关巨噬细胞
鉴于PD-1抑制剂治疗会增强CD8阳性T细胞的活化，从而产生大量的IFN-γ。研究人员使用公共RNA-seq数据集对598名肺腺癌患者进行了基因表达相关性分析，结果发现，IFNG和ACOD1的表达水平呈显著正相关。提示，PD-1抑制剂治疗后，CD8阳性T细胞产生的IFN-γ可能是ACOD表达上调和随后衣康酸产生的主要驱动因素。
IFNG和ACOD1的表达水平呈显著正相关
最后，在具体的分子机制上，研究人员发现，PD-1抑制剂治疗后，CD8阳性T细胞产生的IFN-γ可通过JAK-STAT1信号通路上调巨噬细胞中ACOD1的表达，促进了衣康酸的生成，这进一步影响了树突状细胞的抗原呈递功能，从而抑制了CD8阳性T细胞的抗肿瘤免疫反应，最终导致免疫治疗耐药。
机制相关研究结果
总之，该研究证实，巨噬细胞来源的衣康酸是导致免疫治疗耐药的一个重要因素，并揭示了其背后的分子机制。此外，研究还发现，靶向ACOD1，可通过抑制衣康酸的生成，有效增强免疫治疗效果。这些结果也为免疫治疗的耐药机制，以治疗策略的优化提供了新思路。
参考文献：
[1]Yang X,Deng Y,Ye Y,et al.Macrophage-Derived Itaconate Suppresses Dendritic Cell Function to Promote Acquired Resistance to Anti-PD-1 Immunotherapy.Cancer Res.Published online March 4,2025.doi:10.1158/0008-5472.CAN-24-2982
本文作者丨张金旭
来源：奇点肿瘤探秘
