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近日，我院左涛研究员团队在Gut（IF=23.0）在线发表题为：Dietary whey protein protects against Crohn’s disease by orchestrating cross-kingdom interaction between the gut phageome and bacteriome（点击文末阅读原文查看）的研究论文，为克罗恩病的饮食干预提供了全新的视角。该研究结合人体研究发现和体内外实验，深入探究了饮食对肠道噬菌体-细菌微生态的影响，并揭示了乳清蛋白（Whey Protein, WP）在调节肠道噬菌体-细菌的生态平衡以对抗克罗恩病中的关键作用。

克罗恩病（Crohn's disease, CD）是炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）的主要亚型之一，其以胃肠道慢性炎症为特征，发病机制复杂，涉及遗传易感个体对环境因素及肠道微生物的免疫反应失调。近年来，随着饮食和生活方式的西方化，克罗恩病的发病率在全球范围内迅速上升，尤其在发展中国家和新工业化地区更为显著，这引起了医学界的广泛关注。

肠道噬菌体的改变被认为是CD发病的关键因素，我院左涛研究员长期专注于研究肠道微生态“暗物质”噬菌体群（phageome）的组成及其在肠道炎症和治疗中的作用。其前期研究发现：（1）IBD患者肠道噬菌体显著失调：IBD患者的肠道噬菌体组存在显著紊乱，其变化程度甚至比细菌组更为显著，并可因果性加剧肠道炎症（Nature Communications [2024, IF 14.7]、Gut [2019, IF 23.0]、Cell Host & Microbe [2020, IF 20.6]）。（2）噬菌体移植可显著改善肠炎：健康供体的肠道噬菌体移植可显著改善IBD肠炎和感染性肠炎（Gut [2024, IF 23.0]、Gut [2017, IF 23.0]、Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology [2022 & 2018, IF 45.9] ）。（3）肠道噬菌体和其他肠道共生微生物形成紧密微生态系统共同调控肠道炎症和稳态（Lancet Gastroenterology & Hepatology [2022, IF 30.9]、Nature Reviews Microbiology [2023, IF 69.2] 、Nature Reviews Bioengineering [2023]、Lancet Microbe [2022 & 2025, IF 20.9]、Cell Host & Microbe [2023, IF 20.6]、Gastroenterology [2020 & 2021, IF 25.7]、Microbiome [2021 & 2022, IF 13.8]）。因此，肠道噬菌体可能是肠道病理生理中的关键调节器，在IBD的发生发展和治疗中扮演了重要角色。

饮食是肠道微生物组成的重要调节元素。尽管已有众多研究揭示，西方饮食与IBD发病机制紧密相关。然而，现有研究主要聚焦于饮食对克罗恩病患者肠道细菌微生物组（即细菌组）的影响，针对肠道噬菌体组的研究却相对较少。肠道噬菌体数量与细菌相当，甚至更多。目前，哪些饮食成分对IBD有益，其潜在作用机制是什么，尤其肠道噬菌体组在饮食与宿主生理之间所扮演的关键中介角色，仍有许多未解之谜，亟待探索。

这项研究采用了多组学方法，结合人体研究、体内外实验，首次揭示了对抗CD的特定有益食物成分并揭示其潜在机制。通过对CD患者和健康个体的肠道噬菌体组、细菌组和表型数据以及饮食调查的分析，该研究确定了乳清蛋白 (WP) 作为对抗CD的关键食物，同时调节肠道噬菌体组-细菌组的生态组成。

随后，通过进一步的动物实验证实，WP能够有效对抗小鼠的肠道炎症，同时伴随着肠道噬菌体组和细菌组的改变。此外，通过分离WP摄入小鼠与非摄入小鼠的粪便噬菌体组和细菌组，并分别移植至受体小鼠内，研究人员发现WP塑造的肠道噬菌体组更有助于缓解肠道炎症。这可能预示着肠道噬菌体组在抵抗炎症方面发挥着更上游的调控作用。

最后，研究人员进一步通过体内实验（DSS和TNBS肠炎模型）、体外实验验证了WP抗炎过程的潜在机制。从机制上讲，WP诱导了粘液降解细菌嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）的噬菌体裂解，导致A. muciniphila丰度下降，进而促进了益生菌嗜热链球菌（Streptococcus thermophilus）的生长，以对抗肠道炎症。

乳清蛋白抗炎作用的机制示意图（图源自Gut）

综上所述，该研究首次揭示了饮食对肠道噬菌体组的影响以及噬菌体组-细菌组相互作用以对抗CD的作用，强调了噬菌体在介导饮食对肠道炎症影响中的作用，从而在概念上扩展了将饮食与疾病保护联系起来的肠道微生物组相互作用级联。研究人员期望通过本研究，能够填补当前对于饮食与肠道噬菌体组相互作用在克罗恩病中作用机制的认知空白，为开发基于饮食干预的克罗恩病治疗新策略提供科学依据和理论支持，进而为克罗恩病患者带来更多的希望和选择。

该研究已获得国家自然科学基金、广东省自然科学基金、广州市重点研发计划、国家高层次青年人才等项目资助。中山大学附属第六医院硕士研究生苏润萍为本论文的第一作者。

专家点评

丛斌，中国工程院院士，全国人大常委会委员

“肠道自身免疫病是一类重大慢性疾病，其与肠道微生态的失调息息相关，而药物和食物是调控肠道微生态和机体免疫生理的重要因素。既往研究多聚焦于药物对疾病的治疗，而往往忽略了食物对疾病的影响。此外，以往研究大多聚焦于肠道微生态中的细菌微生物，而噬菌体作为肠道微生态中的重要成员，其作用和机制不清。因此，“哪些噬菌体为肠道自身免疫病中的关键微生物？其是否及如何受饮食调控？”成为重要的科学问题。该研究创新性地发现：食物乳清蛋白可促进肠道阿克曼菌噬菌体的释放，从而减少阿克曼菌丰度，从而抑制其对肠粘膜的嗜黏蛋白侵袭降解性，同时下游促进关键共生益生菌嗜热链球菌对肠道的保护作用。

该研究从肠道微生态角度阐释了关键噬菌体调节关键菌在肠道自身免疫病中的重要作用，同时发现了食物是调控这种微生态平衡的重要一环，说明了食物是除药物之外的一种重要的疾病治疗和干预的元素。因此，该研究具有重要的创新价值，开启了基于精准营养和肠道微生态的肠道自身免疫病治疗干预新路径，也提示未来疾病的治疗应考虑基于肠道微生态调控的饮食结构调整为重要的干预措施之一。”

薛长湖，中国工程院院士

“食物是影响人体健康和疾病发生的重要原因之一，如何选择‘健康的食物’是人体健康的重要基石。该研究发现膳食营养元素乳清蛋白可以整体调控肠道微生态平衡，尤其是噬菌体-细菌的动态平衡，从而拮抗炎症性肠病。该研究为未来基于肠道微生态的个性化膳食营养干预提供了良好的科学基础。”

Emad El-Omar, Gut主编

“The role of diet in regulating the gut microbiome to protect against disease has been an important and long-standing topic in the field of gut microbiome research. This study, for the first time, reveals that a dietary component can regulate the gut phageome-bacteriome interplay to counteract Crohn’s disease, an autoimmune disease. This is a landmark study that informs the field to think ‘what and how to eat’ while incorporating a new perspective from the gut phageome.”

专家简介

左涛 研究员

中山大学胃肠病学研究所副所长，人体微生态与慢病教育部重点实验室常务副主任，中山大学“百人计划”中青年杰出人才。

WHO药物对肠道微生态健康工作组专家（全球6位）、入选全球前2%顶尖科学家、Elsevier中国高被引学者、International Microbiology Literacy Initiative (IMiLI) 世界微生物科普倡议组成员、获得美国消化病学会AGA 青年研究奖（2次）、欧洲克罗恩病与结肠炎委员会（ECCO）青年委员、国际微生物病毒协会（ISVM）会员、美国微生物学会（ASM）会员。

以通讯或第一作者发IF>10的文章26篇，包括 Cell Host & Microbe (2) 、Lancet Gastroenterology & Hepatology (1)、Lancet Microbe (1)、Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology (2)、Nature Reviews Microbiology (1)、Nature Reviews Bioengineering (1)、Gut (7)、Gastroenterology (4)、Microbiome (2)、Nature Communications (2)、eBioMedicine (1) 、Gut Microbes (1)等。

责任编辑：刘山青

初审：戴希安

审核：乐虞莹、简文杨

终审：李文敏

审定发布：李汉荣

稿件来源：中山六院

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