摘要：缺血再灌注损伤（I/RI）是临床急性肾损伤（AKI）的主要致病因素之一，在心脏外科手术、肾移植和休克复苏等临床场景中具有重要病理意义。目前临床对I/RI-AKI的治疗仍局限于容量管理、肾脏替代疗法等支持性手段，缺乏针对肾小管上皮细胞损伤的特异性干预措施。近年来
缺血再灌注损伤（I/RI）是临床急性肾损伤（AKI）的主要致病因素之一，在心脏外科手术、肾移植和休克复苏等临床场景中具有重要病理意义。目前临床对I/RI-AKI的治疗仍局限于容量管理、肾脏替代疗法等支持性手段，缺乏针对肾小管上皮细胞损伤的特异性干预措施。近年来，临床观察性研究发现心脏术后患者尿液中铁调素（hepcidin）水平与AKI发生率呈显著负相关，这一现象提示肾脏局部产生的铁调素可能与AKI相关联，但其是否具有肾脏保护作用及其中的具体机制尚不明确。
近期，东南大学附属中大医院/东南大学医学院吕林莉教授、李作林博士团队在《Kidney International》（IF=12.6）杂志以封面论文发表研究，标题为“Kidney hepcidin protects the collecting duct against ferroptosis in ischemia/reperfusion-induced acute kidney injury ”，许卿、李作林博士为本文共同第一作者。研究揭示了一种通过内源性铁调素修复集合管（CD）的新机制：铁调素通过与乳铁蛋白相互作用，减轻I/RI-AKI时集合管细胞铁死亡，改善肾功能和生存率。表明铁调素或许可作为一种新型药物治疗策略，用于保护肾细胞免受缺血性急性肾损伤及与铁死亡相关的肾脏疾病的侵害。医脉通特邀东南大学附属中大医院刘必成教授、吕林莉教授对该研究进行深入解读。
本研究旨在明确铁调素在I/RI诱导肾损伤中的作用，采用RNA测序、免疫沉淀、质谱分析及基因敲除与敲入技术开展相关实验。实验构建了集合管（CD）特异性过表达铁调素小鼠（HepcidinKspKI，杂合子），并通过注射腺相关病毒（AAV）构建了CD特异性铁调素敲低小鼠模型；同时建立双侧缺血再灌注损伤（bIRI）诱导的不同严重程度急性肾损伤小鼠模型，用于外源性铁调素治疗实验。后续收集小鼠血液样本，检测血清肌酐及血尿素氮水平；获取肾脏组织进行组织学检查及相关指标分析，同时开展细胞培养、缺氧/复氧处理及基因转染操作。研究结果表明：
缺血再灌注损伤后，CD主细胞和闰细胞中铁调素表达增加且呈胞浆弥漫分布。在体外实验中，缺氧/复氧处理可诱导CD产生铁调素，且在transwell体系中观察到铁调素以基底侧分泌更为显著，而铁调素缺乏会加重经缺氧/复氧处理的CD细胞铁死亡。
铁调素通过与乳铁蛋白直接相互作用并维持其表达，保护CD免受铁死亡的影响。
CD特异性铁调素过表达可通过减轻铁死亡，改善肾小管细胞损伤和肾功能障碍。
CD铁调素的条件性敲低会通过加重集合管的铁死亡，从而加剧肾脏损伤。
外源性铁调素给药可通过减轻铁死亡，改善集合管/近端小管细胞损伤及肾功能障碍。
专家讨论
吕林莉 教授
本研究发现，在I/RI-AKI中，随着缺血程度的加重，肾脏集合管（包括主细胞和闰细胞）内铁调素的表达会显著增加 ；而在髓袢升支和远曲小管中，铁调素的表达仅受到轻微诱导。此外，我们观察到 I/RI后，铁调素不仅被诱导表达，还呈现出弥漫性胞质分布模式。结合 Transwell培养的集合管细胞研究结果来看，基底侧显著诱导产生 和分泌 的铁调素，可能会增强其对肾小管间质中邻近小管的保护作用，而非随尿液排出。这一结果或许能够解释 既往 临床 发现 ——心脏手术后尿铁调素水平较低的患者，发生AKI的概率较高，这提示可能是小管损伤导致了铁调素移位，或是损伤时 保护性 铁调素诱导不足。
随后，我们发现集合管细胞发生铁死亡，且在缺氧/复氧条件下，敲低铁调素会加剧这一过程。不仅如此，在Hepcidin^kspKI小鼠中，集合管特异性铁调素过表达能够抑制集合管的铁死亡，同时促进其增殖，进而改善肾功能障碍并提高生存率；而在AAVHep小鼠中，情况则相反，集合管特异性铁调素敲低会加重集合管的铁死亡，还会抑制其增殖，最终导致肾功能障碍加剧且生存率下降。基于这些发现，我们证实铁调素可保护集合管细胞免受缺氧损伤诱导的铁死亡。
接下来，我们探究了铁调素保护集合管细胞免受铁死亡的潜在机制。研究显示，集合管来源的铁调素可通过与乳铁蛋白（Ltf）直接相互作用，维持乳铁蛋白在基底侧附近的表达，进而抑制闰细胞的铁死亡。乳铁蛋白是一种糖蛋白，其铁螯合能力强于去铁胺，且具备抗炎、抗菌、抗氧化、抗肿瘤及免疫调节等治疗潜力。值得注意的是，我们观察到乳铁蛋白与铁调素在肾小管节段中的定位高度一致。此外，研究发现乳铁蛋白定位于集合管闰细胞，这提示可能存在来自主细胞的铁调素旁分泌信号以及闰细胞的自分泌信号发挥相应保护作用。除此之外， 我们还观察到Hepcidin^kspKI小鼠近端小管铁死亡的减轻，提示集合管-近端小管间铁调素的传递或抑制了铁死亡的级联效应。综上，我们的结果证实，在AKI中，集合管释放的铁调素通过与乳铁蛋白相互作用，在减轻铁死亡中发挥关键作用。这一发现揭示了一种前所未有的非铁转运蛋白（FPN）依赖的铁调素作用机制，以及主细胞与闰细胞之间的细胞交互对话。
刘必成 教授
越来越多的证据表明，在由缺血再灌注、脓毒症或毒素等多种刺激引发的 AKI中，铁死亡均发挥着作用，这提示铁死亡或许是肾脏疾病的一个新型治疗靶点。值得关注的是，与肾脏内源性铁调素类似，我们发现外源性重组铁调素（rHepcidin）处理能够保护集合管细胞免受缺血再灌注介导的铁死亡，并显著改善AKI的结局。
尽管重组铁调素可通过megalin被近端小管吸收，但在AKI期间，由于megalin表达降低，重组铁调素可能得以到达集合管。不过，在降低缺血再灌注小鼠的长期死亡率方面，重组铁调素的效果不如内源性集合管来源的铁调素显著。这可能是因为全身给药时，重组铁调素的半衰期有限。但我们认为，外源性重组铁调素的应用为缺血性AKI的临床药物治疗提供了一种切实可行的方法。优化重组铁调素的半衰期或开发靶向递送载体，可能对提高其治疗AKI的效率具有良好前景。
总之，本研究揭示了集合管通过内源性铁调素实现修复的新机制，以及集合管细胞在缺血性肾损伤中的关键作用。受损肾脏集合管细胞释放的铁调素通过与乳铁蛋白相互作用（不依赖于铁转运蛋白），保护其自身免受铁死亡。铁调素可能成为一种新型药物治疗策略，用于保护肾细胞免受缺血性AKI及铁死亡相关肾脏疾病的损伤。
专家简介
- 刘必成 教授 -
东南大学首席二级教授，主任医师，博士生导师；
现任东南大学医学与生命科学部副主任、东南大学肾脏病研究所所长、江苏省肾脏病临床研究中心主任、江苏省肾脏病创新中心主任；曾任东南大学医学院院长；
兼任中国生物医学工程学会人工器官分会主任委员，中华肾脏病学会副主任委员等学术职务；
从事肾脏病临床、教学和科研工作38年，先后获得国家科技进步二等奖、教育部自然科学一等奖、教育部科技进步二等奖等多项成果，发表SCI收录论文260多篇，荣获国之名医、国家卫健委突出贡献中青年专家等称号；
多次入选Elsevier全球高被引科学家和全球顶尖临床科学家。
- 吕林莉 教授 -
东南大学青年首席教授，博士生导师；
东南大学肾脏病研究所副所长，东南大学医学院内科学系副主任，国家自然科学基金优秀青年基金项目获得者；
中国研究型医院学会细胞外囊泡研究与应用专业委员会常委、中国生理学会肾脏生理专业委员会委员、《中华肾脏病杂志》编委；
近年来主持国家自然科学基金重点专项、优秀青年基金等科研项目6项、省部级课题2项。主要研究方向为细胞外囊泡在肾脏炎症纤维化中的作用和临床转化研究，以第一/通讯作者发表SCI论文40余篇，包括Nature Commun ,Sci Adv, J Am Soc Nephrol(IF , Kidney Int, Advanced Sci, Cell Death Differ ,Mol Ther等。先后作为主要完成人获中国研究型医院学会临床医学创新奖一等奖（2023年，排2）、江苏省医学科技奖一等奖（2023年，排1）、教育部自然科学一等奖（2013年，排6）等科技奖励。曾荣获2021年度中华医学会肾脏病学分会“杰出青年研究者奖”。入选全球前2%顶尖科学家榜单。
- 李作林 博士 -
医学博士，副主任医师，硕士生导师；
东南大学至善青年学者；
南京市医学会肾脏病学分会青年委员；
江苏省医院协会血液净化中心分会委员；
近5年主持国家自然科学基金2项、江苏省自然科学基金2项；
江苏省自然科学基金优秀青年基金获得者；
江苏省青年科技人才托举工程资助对象；
以第一作者/通讯作者（含共同）发表The BMJ、KI等SCI论文26篇；
获江苏医学科技奖一等奖、中国研究型医院学会医学创新奖一等奖、江苏省科学技术三等奖和中华医学科技奖三等奖等。
参考文献：
Xu Q, Li ZL, Zhang YL,et al. Kidney hepcidin protects the collecting duct against ferroptosis in ischemia/reperfusion-induced acute kidney injury. Kidney Int. 2025 Jun 26:S0085-2538(25)00490-9. doi: 10.1016/j.kint.2025.05.030.
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来源：医脉通肾内频道一点号1
