摘要：衰老是生命不可避免的进程。近年来，研究者提出了一系列“衰老标志”，试图勾勒出细胞与机体老化的共同特征。然而，衰老并非均匀发生，而是首先在维持组织稳态与修复的“源头”——干细胞中凸显出来。随着年龄增长，干细胞数量与功能下降，直接导致血液、肌肉、神经和肠道等系统的
人生小哲理
衰老是生命无法回避的主题，理解衰老本源核心，提供治疗策略
衰老是永恒话题，今天我们来聊一聊维系我们身体更新的干细胞是怎样衰老的。从而理解我们自己的衰老的动态，宏观到微观的多维视角下的衰老动态。
1 衰老的定义和特征
衰老是生命不可避免的进程。近年来，研究者提出了一系列“衰老标志”，试图勾勒出细胞与机体老化的共同特征。然而，衰老并非均匀发生，而是首先在维持组织稳态与修复的“源头”——干细胞中凸显出来。随着年龄增长，干细胞数量与功能下降，直接导致血液、肌肉、神经和肠道等系统的修复力与适应性减弱。
最新研究总结出干细胞衰老的“五大核心特征”：
静息态失衡；
命运偏移；
可塑性下降；
应激韧性减弱；
克隆异质性改变。
这一框架不仅解释了老年人免疫力减弱、组织修复缓慢等现象，也为开发干预措施提供了方向，从药物和饮食调节，到部分基因重编程，再到靶向清除功能异常的衰老细胞。
本文在整合核心文献的基础上，系统梳理了干细胞衰老的表型、机制与干预思路，并探讨其未来临床应用与伦理挑战。希望为科研人员、临床医生及对生命科学感兴趣的读者提供一幅更清晰的“干细胞衰老地图”。
2 衰老的根源是干细胞衰老
从全身衰老到“干细胞衰老的功能学标志”：为什么是“功能性标记”而非单纯分子清单
过去十余年，“衰老标志（Hallmarks of Aging）”为全身性衰老提供了一个分层框架：2013年Cell提出9大标志（基因组不稳、端粒缩短、表观变化、蛋白稳态失衡、营养感知紊乱、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞耗竭、细胞间通讯异常）；2023年Cell将其扩展为12大标志（新增“自噬受损、慢性炎症、微生态失衡”等），为理解组织与系统层的老化提供坐标系。
为什么要特别关注“干细胞的衰老”？
当我们谈论衰老时，往往会想到皱纹、记忆力下降或免疫力减弱。但在这些外在表现的背后，真正的“根源”之一是干细胞功能的衰退。干细胞是维持组织活力的“源泉”：骨髓干细胞负责制造血细胞；肌肉干细胞让我们在受伤后恢复力量；神经干细胞在一定程度上支持脑功能；肠道干细胞则确保消化系统上皮快速更新。
造血干细胞维持血液与免疫系统；
肌肉干细胞帮助肌肉修复与再生；
神经干细胞在一定程度上支持脑功能；
肠道干细胞不断更新肠上皮，维持消化道健康。
随着年龄增长，这些干细胞逐渐失去活力。它们可能陷入沉睡、无法有效分裂，或被错误激活，导致修复能力下降。因此，深入理解干细胞衰老，不仅有助于揭示衰老的根源，也可能为延缓衰老相关疾病带来突破性机会。干细胞逐渐丧失分裂、分化和修复的能力。这种“干细胞老化”“衰老的干细胞”成为机体整体衰老的重要驱动。正因如此，理解干细胞衰老，不仅有助于揭开衰老的根本机制，还为延缓衰老相关疾病提供了潜在的突破口。
但对“干细胞”这一维持组织稳态与再生的核心单元，仅用“干细胞耗竭”难以解释不同组织、不同物种与不同环境下呈现的复杂老化表型。2025年Cell Stem Cell 提出的“干细胞衰老五大功能学标志”正是对此的细化：
静息深度
对系统性信号的敏感性
韧性/恢复力
种群异质性
功能性输出下降。
该框架强调“可操作、可量化”的读出与因果推断，有助于把多尺度机制（分子—细胞—壁龛—全身）整合到统一的表型维度上。“干细胞衰老”并非任意分子改变的堆砌，而是在组织稳态与再生任务中可被功能读出的一组共同失衡。“细胞数量变化”列为标记，是结果还是原因？至今没有定论。衰老伴随的：1）自我更新能力或 2） 韧性的改变是否是：才是导致数量增减的上游功能缺陷？我们都需要细致研究和论证。
干细胞衰老指体细胞（成人）干细胞在生物体衰老过程中逐渐丧失维持组织稳态和逐渐丧失支持再生的能力。与分化细胞不同，干细胞必须平衡静止状态（一种可逆的非增殖状态）与激活状态，用于增殖、自我更新和分化。这种衰退会促进衰老相关疾病发生，如伤口愈合障碍、神经退行性疾病和血液系统紊乱。干细胞由于其静止状态和微环境支持而在一定程度上免受一般衰老机制（如端粒缩短、线粒体功能障碍）的影响，但仍会积累内在变化（如体细胞突变、表观遗传漂移）并响应外在压力（如炎症、微环境改变）。2025年新的综述强调功能性标志而非分子特征，因为这些标志更特定于干细胞，并在单细胞或群体水平上表现，跨越如造血干细胞（HSCs）、神经干细胞（NSCs）、肌肉干细胞（MuSCs）、肠道干细胞（ISCs）和皮肤干细胞等区室。
3 干细胞衰老的五项标志
Rando等人于2025年的综述提出了五项功能性标志，这些标志捕捉了干细胞生理学中与年龄相关的衰退，这些标志与一般衰老标志（如López-Otín等人的框架）相交汇，但更注重干细胞生物学的独特方面，如静止状态的维持、自我更新的调控以及后代命运的决定。这些标志可以表现为增加（“功能获得”模式）或减少（“功能丧失”模式），导致干细胞功能失衡，并可源于内在因素（如体细胞突变、表观遗传修饰）或外在因素（如微环境炎症、系统性衰老信号）。这些变化在单细胞水平或群体水平上显现，影响如HSCs、NSCs、MuSCs、ISCs和皮肤干细胞（包括表皮干细胞EpSCs、黑色素细胞干细胞McSCs和毛囊干细胞HFSCs）等区室的稳态和再生。以下表格1总结了这些标志，随后对每个标志进行详细阐述，包括机制、例子以及与历史研究的关联。
标志1：静止状态深度的变化
大多数体细胞干细胞（如HSCs、NSCs、MuSCs和HFSCs）以静止状态存在，这是一种可逆的细胞周期退出状态，与终末分化或衰老不同，具有较低的代谢活性（如依赖脂肪酸氧化FAO），有助于在长寿生物中维持干细胞池。衰老时，静止深度发生变化：加深导致激活延迟，变浅导致快速激活但自我更新失败。例如，在MuSCs中，衰老出现谷胱甘肽水平低的亚群进入更深静止，导致肌肉再生受损；补充谷胱甘肽可逆转此表型。同时，另一亚群因肌纤维分泌的FGF2增加而进入浅静止，导致细胞周期快速进入但无法自我更新，从而耗竭MuSC池。mTOR信号增强诱导的“GAlert”浅静止状态会导致MuSC、ISC和气管干细胞耗竭。单细胞RNA-seq显示这些状态有独特转录组特征，可能存在连续中间状态。
在NSCs中，主要位于海马齿状回和侧脑室下区（SVZ），衰老导致静止加深，通过微环境信号如Wnt拮抗剂sFRP5抑制激活，导致神经发生减少。炎症信号（如T细胞浸润）或代谢变化（如脂质代谢失调）加剧此过程。亚群显示“休息”（浅）和“休眠”（深）静止，前者在年轻脑中贡献更多神经发生，后者在衰老时维持较低水平。基因表达变化涉及炎症、代谢、蛋白质稳态和DNA修复途径；ASCL1表达减少与海马休眠NSCs加深相关。谱系追踪和慢性成像确认衰老增加静止，减少每个NSC的克隆输出。
HSCs中，骨髓微环境变化（如脂肪细胞增加诱发炎症）导致生长因子响应性降低，Akt信号减少，表现为激活延迟，符合更深静止。历史研究如Jones和Rando（2016）将此与代谢从FAO的转变联系，呼应López-Otín（2013）的蛋白质稳态和线粒体功能丧失。例外如ISCs和EpSCs持续增殖，无明显衰老衰退，其无限增殖机制仍不明，可能涉及独特DNA修复或端粒维持。
标志2：自我更新倾向的变化
自我更新通过不对称分裂维持干细胞池，而非产生专化组织。衰老时，此倾向增加或减少，导致池扩张（功能下降）或耗竭。在HSCs中，自我更新增加导致长期HSC池渐增，但每个细胞再生能力下降（竞争性移植测定）。此可由体细胞突变（如Dnmt3a或Tet2增强自我更新、抑制分化）驱动，导致克隆造血（CH）和恶性风险增加。环境变化也可促进某些亚型扩张。年轻环境移植可部分逆转，但内在衰退顽固。
NSCs通过对称自我更新和分化维持神经发生；衰老时转向不对称分裂，减少自我更新潜力，导致NSC减少。Hmga2表达渐减促进p16Ink4a和p19Arf肿瘤抑制子表达，降低前体增殖。其他组织如肠道有“+4”静止储备细胞，在再生需求增加时激活；皮肤McSCs通过TA细胞产生稀有返回休眠的细胞。衰老对这些过程的影响未充分研究，但可能涉及类似突变驱动。
此标志反映Sharpless和DePinho（2011）的命运改变，以及Liu等人（2022）的耗竭源于DNA和表观遗传损伤。机制包括微环境因子如CXCL12和干细胞因子维持HSC自我更新，但衰老时失调。
标志3：细胞命运的改变
衰老干细胞后代分化轨迹改变，导致组织健康受损，包括偏斜分化（正常分布偏移，图5A）或异常命运（新型非功能细胞）。在多能干细胞中，如HSCs，衰老导致髓系产生增加、淋系减少，贡献血液疾病。NSCs中，神经元产生减少，转向星形胶质细胞（终末状态）。ISCs中，分化偏向分泌细胞（杯状和Paneth细胞），因Wnt信号丧失；恢复Wnt可逆转。
异常命运包括异常谱系：MuSCs倾向纤维化（丧失肌源性，贡献纤维化），由衰老ECM刚度驱动，可通过异龄共生逆转；也激活脂源程序，但不贡献肌内脂肪。骨髓MSCs转向脂肪细胞，增加脂肪骨髓，并产生衰老表型，伴随表观组变化。在SVZ，神经发生减少伴随异常胶质产生。
恶性转化：长寿干细胞突变积累增加癌症风险，衰老环境促进。微环境衰老细胞通过SASP（衰老相关分泌表型）负面影响干细胞，如炎症因子抑制功能。此整合2011年异常后代和2023年感知失调，使用组学揭示炎症签名。
标志4：耐受性的改变
衰老干细胞对内在/外在压力耐受性改变，导致死亡增加（功能丧失）或异常存活（功能异常细胞积累）。在MuSCs中，Notch信号和p53减少导致有丝分裂灾难和凋亡，降低移植成功。ISCs辐射后凋亡增加，减少再生。相反，HSCs中SDHAF1突变增强耐受，但功能下降，导致CH。
此标志与2016年代谢脆弱性和2013年线粒体功能相关。机制包括代谢适应失败（如FAO减少）和DNA损伤响应失调。
标志5：群体异质性的变化
衰老初始异质性增加（突变/表突变），随后克隆优势减少多样性，增加疾病风险。HSCs中CH减少异质性，关联心血管疾病。ISCs中中性漂移导致克隆减少。皮肤和肠道显示类似动态。
表格2：不同类型的干细胞衰老的特质变化
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逆转衰老干细胞的干预策略
衰老干细胞功能的恢复是衰老生物学和再生医学领域的核心目标，针对上述五项标志的干预策略旨在通过调节内在机制和外在微环境恢复干细胞的青春活力。这些策略包括系统性年轻化因子、代谢调控、物理干预、药物治疗和基因重编程等方法，结合历史研究和2025年综述的最新见解，提供了一个多层次的干预框架。
1） 系统性年轻化因子的应用
外在微环境的改变在干细胞衰老逆转中扮演关键角色。异龄共生（parabiosis）通过将老年小鼠与年轻小鼠连接，利用年轻血浆中的因子（如GDF11、oxytocin）逆转衰老表型。在MuSCs中，年轻血浆可减轻静止状态深度，恢复肌源性分化潜力；在NSCs中，减少sFRP5信号促进神经发生；在HSCs中，改善克隆造血（CH）的炎症背景。单独年轻血浆移植实验也显示类似效果，但其具体活性因子的识别仍需深入研究。Sharpless和DePinho（2011）早年提出微环境调制的重要性，此策略为其提供了实验验证。
2） 代谢调控与营养干预
代谢路径的优化可增强干细胞的静止状态、自我更新和耐受性。热量限制（CR）和间歇性断食通过激活AMPK信号和提升脂肪酸氧化（FAO）改善ISCs和MuSCs的功能。在MuSCs中，β-羟基丁酸（BHB）的增加促进抗氧化能力，逆转浅静止诱导的耗竭。在NSCs中，CR降低炎症信号，恢复Wnt通路活性。Jones和Rando（2016）强调代谢适应在衰老中的作用，CR作为代谢干预的经典方法与此一致。此外，补充代谢前体如烟酰胺核苷（NR）可提升线粒体功能，间接支持HSC的再生能力，但长期效应需验证。
3）物理干预：运动与机械刺激
运动作为非侵入性干预，可通过系统性降低炎症水平和改善微环境恢复干细胞功能。在MuSCs中，规律运动上调cyclin D1表达，加速静止状态退出并增强再生；在NSCs中，运动诱导脑源性神经营养因子（BDNF）表达，逆转神经发生减少。机械刺激（如ECM刚度调节）也可逆转MuSCs的纤维化倾向，恢复肌源性命运。Liu等人（2022）指出环境信号在干细胞命运决定中的作用，运动作为动态微环境调节的实例，展现了其潜力。
4） 药物治疗
特定药物通过靶向信号通路改善干细胞衰老表型。雷帕霉素（rapamycin）通过抑制mTOR信号恢复HSC的自我更新平衡，减少克隆优势；二甲双胍（metformin）激活AMPK通路，增强ISCs的分化潜力。这些药物在小鼠模型中显示出改善组织稳态的效果，但人类试验数据尚缺。代谢调节剂如NAD+前体（NMN）通过提升线粒体功能支持MuSCs耐受性，2025年综述指出其对微环境炎症的间接作用需进一步研究。药物干预的挑战在于剂量控制和长期安全性。
5） 基因重编程与表观遗传调节
部分重编程技术（如OSKM因子：Oct4、Sox2、Klf4、c-Myc）通过短暂表达逆转干细胞表观遗传时钟，恢复静止深度和分化潜力。在MuSCs和NSCs中，OSKM处理促进再生，但存在肿瘤形成的风险。表观遗传修饰剂（如HDAC抑制剂）可逆转HSCs的表观遗传漂移，恢复年轻化基因表达模式。López-Otín等人（2013，2023）强调表观遗传改变是衰老核心驱动，基因重编程为其提供了直接干预路径，但需优化以避免基因组不稳定性。
6）未来方向
尽管这些干预在模型生物中显示出显著效果，其在人类中的可翻译性受限于个体差异和长期副作用。例如，年轻血浆因子可能因来源复杂性难以标准化；运动效果依赖个体健康状态；重编程技术需解决肿瘤风险。2025年综述建议结合多组学（如单细胞RNA-seq）识别干预靶点，并开发个性化策略。历史研究如Sharpless和DePinho（2011）强调微环境调制的重要性，未来可通过AI驱动的衰老时钟优化干预时机。
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未来展望
干细胞衰老的标志为理解衰老过程及其对组织稳态和再生的影响提供了关键框架。这些标志不仅揭示了干细胞在衰老中的独特生理变化，还突出了其与一般细胞衰老机制（如López-Otín等人2013/2023框架中所述的基因组不稳定性、表观遗传改变和蛋白质稳态丧失）的交汇点。通过整合历史性研究，如Sharpless和DePinho（2011）的机制分析、Jones和Rando（2016）的表型描述，以及Liu等人（2022）的干预框架，我们可以看到干细胞衰老并非孤立现象，而是系统性衰老的一部分，导致从HSCs的克隆造血到NSCs的神经发生减少等具体表型。这些功能性标志（静止深度变化、自我更新倾向偏移、细胞命运异常、耐受性改变和群体异质性失调）强调了干细胞在长寿生物中的进化适应性，同时也暴露了其脆弱性。
在临床意义上，这些标志为年龄相关疾病（如骨髓衰竭、神经退行性疾病和肌肉萎缩）提供了潜在靶点。例如，HSCs中自我更新增加导致的CH不仅与癌症风险相关，还与心血管疾病和免疫功能下降关联；MuSCs命运偏向纤维化则贡献于肌少症。2025年Rando等人的综述进一步强调，这些变化往往是可逆的，尤其是外在驱动的方面，通过微环境调节能实现部分恢复。这与早期研究一致，如2011年综述中提出的内在-外在交互模型，表明干预策略的成功依赖于多层次方法，包括分子、细胞和系统水平。
未来方向需聚焦于几个关键领域：
1）人源模型的开发至关重要。目前大多数数据源于啮齿类动物，但人类干细胞衰老可能因寿命差异而异质性更大。诱导多能干细胞（iPSCs）技术和器官芯片（organ-on-chip）系统可桥接这一差距，提供高通量筛选平台。
2）多组学整合（如单细胞转录组学、蛋白质组学和代谢组学）将揭示标志间的动态交互。例如，使用CRISPR筛选鉴定调节静止深度的基因，或AI驱动的衰老时钟预测个体干细胞衰老轨迹。
3）干预的精准化和安全性评估是优先事项。基因重编程虽有潜力，但肿瘤风险需通过瞬时表达或纳米递送系统缓解；药物如雷帕霉素的长期试验应评估副作用，如免疫抑制。第四，跨学科合作将扩展视野，包括从生态学角度探讨环境因素（如微生物组）对干细胞微环境的影响，或从进化生物学视角理解为什么ISCs和EpSCs能维持无限增殖。
最终，干细胞衰老研究的目标是延长健康寿命（healthspan），而非单纯寿命。通过靶向这些标志，我们可开发预防性疗法，如个性化营养干预或微环境工程，促进从基础科学向临床应用的转化。历史研究奠定了基础，未来依赖于技术创新和伦理考虑，确保干预公平性和可持续性。
部分文献
Rando, T.A., Brunet, A., & Goodell, M.A. (2025). Hallmarks of stem cell aging. Cell Stem Cell, 32(7), 1038-1055.
López-Otín, C., Blasco, M.A., Partridge, L., Serrano, M., & Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell, 153(6), 1194-1217. (Updated 2023 in Cell, 186(2), 243-278).
Sharpless, N.E., & DePinho, R.A. (2011). Manifestations and mechanisms of stem cell aging. Journal of Cell Biology, 193(2), 257-266.
Jones, D.L., & Rando, T.A. (2016). When stem cells grow old: phenotypes and mechanisms of stem cell aging. Development, 143(1), 3-14.
Liu, B., Qu, J., Zhang, W., Izpisua Belmonte, J.C., & Liu, G.H. (2022). A stem cell aging framework, from mechanisms to interventions. Cell Reports, 41(3), 111451.
来源：干细胞者说
