摘要：前列腺癌是男性中最常见的恶性肿瘤之一，但治疗效果因人而异。为了更好地理解和治疗这种疾病，科学家们一直在寻找更准确的模型来模拟前列腺癌的生物学特性。
前列腺癌是男性中最常见的恶性肿瘤之一，但治疗效果因人而异。为了更好地理解和治疗这种疾病，科学家们一直在寻找更准确的模型来模拟前列腺癌的生物学特性。
最近，一项新的研究取得了重要进展，研究人员成功地从前列腺癌患者的组织中建立了类器官，并将这些类器官与癌相关成纤维细胞（CAF）结合，创建了一种能够模拟肿瘤微环境的三维模型。
这个模型不仅在基因组学上与原发肿瘤高度一致，还能更好地模拟肿瘤的生长和对抗癌治疗的反应。这是一个怎样的科学突破？让我们一起走进这项前沿研究，探索前列腺癌的“微环境密码”。
文章介绍
题目：生成模拟患者特异性肿瘤微环境的前列腺癌类器官
杂志：PLoS Genetics
影响因子：IF=4.0
发表时间：2025年3月
#1
研究背景
Background
前列腺癌（PC）是男性中最常见的恶性肿瘤之一，其异质性和复杂性导致治疗效果因人而异。从局部前列腺癌（LPC）到去势抵抗性前列腺癌（CRPC），PC的进展涉及多种特征，给诊断和精准医疗带来挑战。现有的体外模型在模拟PC的遗传和表型特征方面存在局限性，尤其是在模拟肿瘤微环境（TME）方面。
本研究通过建立患者特异性的PC类器官模型，克服了现有模型的局限性。研究团队将PC类器官与匹配的CAF三维重组，创建了前列腺癌类器官。这些组装体在基因组学上与原发肿瘤高度一致，能更好地模拟肿瘤的生长和对抗癌治疗的反应。
通过这种模型，研究者能够更准确地研究PC生物学特性，探索肿瘤与CAF之间的动态相互作用，并为个性化治疗提供新的策略。
#2
研究思路
Methods
患者特异性组装体的建立：
研究者从接受前列腺切除术的患者的PC组织中成功建立了9种不同的类器官系。这些类器官在形态上与患者肿瘤组织相似，并且在基因组学上与原发肿瘤高度一致。
类器官与CAF的三维重组：
为了更准确地模拟TME，研究者将类器官与匹配的CAF三维重组，建立组装体，这些组装体在形态和生长动力学上更接近原发肿瘤组织。
基因组学分析：
通过全外显子测序（WES），研究者分析了类器官和原发肿瘤组织的基因组景观，发现类器官在编码区域与原发肿瘤组织具有高度的遗传一致性。
药物敏感性测试：
研究者将类器官和组装体暴露于恩杂鲁胺、比卡鲁胺和多西他赛等抗癌药物中，评估了它们对药物的反应。结果表明，与单独培养的类器官相比，组装体对这些药物的敏感性降低。
#3
研究结果
Results
1. 患者特异性前列腺癌类器官的建立
研究成功从9名PC患者的组织样本中建立了9个不同的类器官系，其中8个来自LPC，1个来自CRPC。这些类器官在Matrigel基质中培养，表现出与患者肿瘤相似的形态学特征，包括实体、囊性和多囊性结构。CRPC类器官主要形成实体结构。PC类器官生长缓慢，平均需20天达到100-200 μm直径。
免疫组织化学分析显示，这些类器官缺乏基底细胞，主要表现为管腔表型。研究还发现，类器官的建立与肿瘤的Gleason评分、T分期和前列腺特异性抗原（PSA）水平无明显偏差（图1）。
图1
2. PC类器官代表亲代肿瘤组织的基因组图谱
研究对9个前列腺癌类器官及其相应肿瘤组织进行了全外显子组测序（WES），发现类器官在编码区与亲代肿瘤组织具有高度基因型一致性，表明类器官成功地从亲代肿瘤组织中衍生。
类器官概括了PC的多个关键突变特征，包括TP53突变以及S100A8、HRNR、PRKRA和NSUN4等基因的体细胞突变。此外，类器官中还观察到与PC相关的基因突变，如SPOP、FOXA1和KMT2C。碱基取代模式和变异分类在类器官中基本保留，最常见的碱基取代为C>T过渡，最不常见的为T>A，与先前研究一致（图2）。
图2
3. 用匹配的CAF三维重建肿瘤类器官生成PC组装体
研究将前列腺癌类器官与CAF共培养，生成了体外PC组装体。这种共培养的PC组装体在形态和组织病理学上更接近亲代肿瘤，模拟了肿瘤的微环境。
与单独培养的类器官相比，共培养的类器官在多个肿块中生长，被CAF隔开，形成了大小不等的巢状或簇状结构，与间质室有清晰的边界。这些结果表明，PC组装体能够更真实地再现亲代肿瘤的内在结构和病理特征（图3）。
图3
4. CAF促进肿瘤增殖，减弱PC组装体的药物敏感性
研究发现，CAF显著促进了前列腺癌类器官的增殖。在与CAF共培养20天后，前列腺癌类器官的平均直径显著增加，Ki67阳性细胞数量显著上升，表明CAF增强了肿瘤细胞的增殖能力。
此外，CAF还对PC的常规治疗反应产生了影响。在恩杂鲁胺、比卡鲁胺和多西他赛治疗下，前列腺癌类器官和组装体均表现出肿瘤生长的显著下降，但与单独培养的类器官相比，CAF的存在降低了LPC和CRPC组装体对这些药物的敏感性。这表明CAF在PC耐药过程中发挥了保护作用，阻碍了抗癌药物的有效治疗（图4）。
图4
研究思路小结
本研究成功建立了模拟患者特异性TME的类器官组装体。这些模型不仅在基因组学上与原发肿瘤高度一致，还能更好地模拟肿瘤的生长和对抗癌治疗的反应。
研究发现，与单独培养的类器官相比，结合了CAF的三维模型显示出更高的肿瘤生长率和更低的抗癌药物敏感性。这表明CAF在TME中对肿瘤细胞的增殖和药物抗性有显著影响。
通过这种模型，研究人员能够更深入地研究PC的生物学特性，探索肿瘤与CAF之间的动态相互作用，并为个性化治疗提供新的策略。未来，这种新型的三维模型有望成为研究PC生物学和开发新药的重要工具。
国自然研究思路四步走
生成患者源性肿瘤类器官
测序明确类器官与原组织的一致性
生成类器官+CAF共培养模型
共培养模型药敏检测，明确临床意义
参考文献
Lee J, Kim Y, Lee C, Jeon SS, Seo H, Lee J, Choi J, Kang M, Kim E, Shin K. Generation of prostate cancer assembloids modeling the patient-specific tumor microenvironment. PLoS Genet. 2025 Mar 31;21(3):e1011652. doi: 10.1371/journal.pgen.1011652.
来源：培养盒守护者
