摘要：①研究模型与方法：通过IL-25反复给药诱导小鼠形成长期小肠适应，结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）与转座酶可及染色质测序（ATAC-seq）等技术解析细胞与分子变化。②核心机制发现：IL-25可在小肠中诱导生成具有效应记忆特征的2型固有淋巴细胞（IL

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Cell——[42.5]

① 研究模型与方法：通过IL-25反复给药诱导小鼠形成长期小肠适应，结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）与转座酶可及染色质测序（ATAC-seq）等技术解析细胞与分子变化。② 核心机制发现：IL-25可在小肠中诱导生成具有效应记忆特征的2型固有淋巴细胞（ILC2s），这些效应记忆ILC2s可驱动并维持持久的肠上皮重塑，并赋予广谱黏膜免疫保护。③ 适应性长期维持：IL-25诱导的小肠黏膜适应性改变（肠道增长、杯状细胞和簇状细胞扩增、黏液层强化等）可持续数月，该效应由IL-25诱导的效应记忆ILC2s建立和维持，而非依赖于肠道干细胞重编程。④ 效应记忆ILC2s特征：这些ILC2s经由表观遗传与转录重编程，呈现独特的分子特征，可持续产生IL-13和IL-5，其激活状态的维持不依赖于警报素，而是一种内在状态；而且，这些ILC2s的活化和扩增没有增加食物过敏易感性。⑤ 跨组织防御：这些ILC2在肠道中诱导后，可在肺和脂肪等远端组织积累，构建分布式黏膜防线，增强机体对肠道细菌（如沙门菌）和呼吸道病毒（如SARS-CoV-2）的抵抗力，并伴随体脂降低与代谢改善。⑥ 生理相关性验证：自然蠕虫感染也能诱导产生功能和转录特征相似的ILC2s亚群，证实了这种记忆样固有免疫在生理性宿主防御中的存在。

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IL-25-induced memory type 2 innate lymphoid cells enforce mucosal immunity

2025-09-05 , doi: 10.1016/j.cell.2025.08.017

Nature Communications——[15.7]

① 研究方法与模型：本研究通过分析帕金森病（PD）患者的肠道宏基因组，结合小鼠模型和工程菌等方法，探究肠道菌群代谢物驱动PD病理的核心机制。② 核心发现：变形链球菌通过其尿刊酸还原酶（UrdA）生成咪唑丙酸（ImP），该“UrdA-ImP轴”是介导肠-脑通讯并诱发PD样病理的致病通路。③ 人体临床关联：PD患者肠道内变形链球菌及其urdA基因丰度升高，伴随血浆ImP水平显著上述，提示该代谢通路与人类PD密切相关。④ 关键致病机制：在小鼠中，肠道来源的ImP可穿过血脑屏障，通过特异性激活中脑多巴胺能神经元的mTORC1信号通路，不仅直接诱导神经元丢失、星形胶质细胞增生和小胶质细胞活化，还可加剧α-突触核蛋白的病理性聚集，证实ImP是足以驱动病理的关键介质。⑤ UrdA酶功能验证：构建异源表达变形链球菌urdA基因的工程大肠杆菌，发现仅该酶足以在定植小鼠体内产生ImP并复现PD样病理，证明了其致病作用。⑥ 潜在干预策略：在小鼠模型中，使用mTORC1抑制剂雷帕霉素能有效逆转由菌株定植或ImP引发的神经退行性病变和运动障碍，提示靶向UrdA-ImP-mTORC1轴具备治疗与生物标志物开发潜力。

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Gut microbial production of imidazole propionate drives Parkinson’s pathologies

2025-09-05 , doi: 10.1038/s41467-025-63473-4

The ISME journal——[10]

① 研究设计：本研究通过分析大熊猫、亚洲黑熊、棕熊和北极熊四种熊科动物的肠道菌群季节性动态，并结合粪菌移植（FMT）实验，系统探究了菌群在宿主能量代谢适应中的作用。② 核心结论：熊科动物依靠趋同的肠道微生物功能策略应对季节性能量挑战，菌群的适应性演化具有深层共同性，这挑战了“大熊猫因食性特殊而拥有独特微生物组”的传统观点。③ 宿主进化主导菌群：熊科动物的肠道菌群结构主要受宿主遗传进化关系的影响，而非物种间的食性差异，这为菌群功能的趋同性提供了演化基础。④ 菌群季节节律：四个熊种的菌群均表现出一致的季节性节律，冬季变形菌门丰度升高而厚壁菌门降低，菌群功能则转向增强脂质代谢，以适应寒冷环境下的高能量需求。⑤ 冬季菌群功能验证：将在冬季采集的熊类菌群移植给小鼠后，显著增强了小鼠棕色脂肪组织（BAT）中解偶联蛋白1（UCP1）等的表达，提升了产热能力并调节了食欲，证实了冬季菌群在能量调节中的关键作用。⑥ 挑战大熊猫独特性：尽管大熊猫食性高度特化，但其菌群驱动的短链脂肪酸（SCFAs）代谢等核心能量通路与其他熊类高度保守，共同遵循着熊科动物演化形成的统一微生物适应框架。

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Convergent gut microbial functional strategies drive energymetabolism adaptation across Ursidae species and challenge the uniqueness of giant panda

2025-09-03 , doi: 10.1093/ismejo/wraf201

Science China. Life sciences——[9.5]

① 研究设计：本研究构建高脂饮食（HFD）诱导的肥胖相关高血压（OrHTN）大鼠模型，结合16S rRNA测序和粪便菌群移植（FMT）等方法，探究肠道菌群在高血压发生中的表观遗传调控机制。② 核心结论：肠道菌群失调通过减少代谢产物丁酸，降低了肾脏组蛋白H3K9丁酰化（H3K9bu）水平，进而下调高血压保护性基因MAS1的表达，最终驱动高血压的发生。③ 菌群代谢改变：OrHTN大鼠肠道中有害菌群，如变形菌门（Proteobacteria）和脱硫菌门（Desulfobacterota），丰度显著增加，而产丁酸菌（如瘤胃球菌属）减少，导致粪便和血浆丁酸水平显著下降。④ 因果关系验证：FMT实验显示，移植OrHTN大鼠菌群可使正常大鼠在不肥胖的情况下血压升高，这证实了肠道菌群失调是独立于肥胖、驱动高血压的关键因素。⑤ 潜在临床价值：体外实验证实丁酸可直接上调H3K9bu和MAS1表达，提示靶向“菌群-丁酸-表观遗传”轴有望成为防治OrHTN的新策略。

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High-fat diet-induced obesity-related hypertension via altered gut microbiota-mediated histone butyrylation

2025-08-28 , doi: 10.1007/s11427-024-2826-5

Cell Reports——[6.9]

① 研究设计：研究分离了假长双歧杆菌和假小链双歧杆菌产生的胞外多糖（EPS），结合树突状细胞（DC）-T细胞共培养、无菌小鼠肿瘤模型及患者来源结直肠癌类器官等方法，探究其抗肿瘤免疫作用。② 核心发现：EPS被DC表面的Toll样受体2（TLR2）识别，通过MyD88依赖性信号通路，诱导DC分泌白细胞介素-12（IL-12）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），与肌苷协同作用显著增强Th1应答，并驱动T细胞介导的抗肿瘤免疫。③ 作用机制：EPS直接激活DC的抗原呈递与共刺激分子并上调IL-12/TNF-α，而不直接作用于T细胞；阻断IL-12或TNF-α均削弱杀伤，提示两者共同参与效应。④ 体内验证：在无菌小鼠模型中，EPS需与肌苷及抗CTLA-4免疫检查点抑制剂联合使用，方能有效抑制肿瘤生长，并增加肿瘤组织中的CD8+ T细胞浸润，且该效应依赖于完整的TLR2-MyD88信号通路。⑤ 协同增强：在肿瘤类器官-免疫细胞共培养体系中，EPS与IL-12/TNF-α共同促进T细胞杀伤；在患者类体系中，EPS并非直接抑制类器官增殖，而是放大免疫细胞介导的肿瘤细胞清除。⑥ 临床潜力：EPS可通过人源TLR2诱导IL-12并增强CD276×CD3双特异性抗体（bsAb）触发的肿瘤杀伤，作为微生物衍生、非增殖的免疫佐剂，有望与免疫检查点抑制及bsAb等方案配伍提升疗效。

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Bifidobacteria-derived exopolysaccharide promotes anti-tumor immunity

2025-09-01 , doi: 10.1016/j.celrep.2025.116223

Nature——[48.5]

① 研究设计与方法：本研究通过对接受¹³C标记葡萄糖输注的胶质母细胞瘤（GBM）患者及小鼠模型进行代谢组学和代谢通量分析，系统描绘了肿瘤与正常脑皮质组织的葡萄糖利用图谱。② 核心代谢重编程：GBM显著下调了用于三羧酸（TCA）循环和神经递质合成等生理功能的葡萄糖消耗，转而将葡萄糖衍生的碳骨架优先用于合成核苷酸，以满足其恶性增殖的需求。③ 关键营养策略：为实现上述重编程，许多GBM肿瘤选择从环境中大量“掠夺”丝氨酸，而非消耗葡萄糖从头合成，从而将宝贵的葡萄糖资源解放出来专用于生物合成，揭示了其对外部丝氨酸的代谢依赖。④ 治疗新策略验证：在小鼠模型中，通过限制饮食中的丝氨酸和甘氨酸，可迫使高度依赖外部丝氨酸的GBM将葡萄糖转用于合成丝氨酸，进而抑制核苷酸生成、有效减缓肿瘤生长，并显著增强放化疗的疗效。⑤ 治疗诱导的可塑性：面对放疗压力，GBM会动态上调IMP向GMP的从头合成通量，表现出代谢可塑性以抵抗治疗，这为开发克服耐药性的联合疗法提供了新思路。⑥ 临床转化前景：该研究不仅揭示了GBM可被靶向的代谢脆弱性，还提示稳定同位素示踪技术有望用于筛选适合丝氨酸限制饮食疗法的患者，为个性化代谢治疗的临床转化奠定基础。

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Rewiring of cortical glucose metabolism fuels human brain cancer growth

2025-09-03 , doi: 10.1038/s41586-025-09460-7

Journal of Clinical Oncology——[41.9]

① 研究设计与对象：汇总8项随机临床试验，纳入1604例RAS/BRAF野生型、错配修复正常（pMMR）/微卫星稳定（MSS）的转移性结直肠癌（mCRC）一线患者，评估人表皮生长因子受体2（HER2）扩增/过表达及突变的预后与预测价值。② 核心结论：HER2阳性及HER2突变均与更差生存结局相关，但均不预测化疗联合贝伐珠单抗（Bev）或抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗的差异性获益。③ 生存不利证据：相较HER2阴性，HER2阳性患者无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）缩短，中位PFS 9.8对12.2个月、OS 28.0对34.9个月，风险比（HR）分别为1.31与1.37，调整后差异仍显著。④ 客观缓解相近：HER2阳性与阴性肿瘤客观缓解率（ORR）相近（75%对72%），且无论采用Bev或抗EGFR方案，PFS、OS与ORR的交互作用均不显著，左半原发亚组结论一致。⑤ HER2突变预后差：在HER2阴性人群中约2%携带HER2激活突变，其OS显著缩短（23.7对34.4个月，HR 1.56），PFS呈缩短趋势，但突变状态同样不影响Bev或抗EGFR疗效选择。⑥ 临床实践启示：在既往未治的pMMR/MSS、RAS/BRAF野生型mCRC中，当前不应依据HER2状态在Bev与抗EGFR之间做一线选择；HER2检测更用于识别高风险人群并为后续抗HER2策略筛选对象。

【原文信息】

Impact of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 in Patients With Metastatic Colorectal Cancer Treated With Chemotherapy Plus Bevacizumab or Anti-EGFRs: Exploratory Analysis of Eight Randomized Trials

2025-09-04 , doi: 10.1200/JCO-25-01003

Cancer Research——[16.6]

① 研究设计与方法：本研究通过混合测序技术在结直肠癌中鉴定出一种新的柠檬酸合酶剪接异构体CS-ΔEx4，并结合临床样本分析、细胞与动物实验、代谢组学及表观遗传学技术，系统探究了其功能与作用机制。② 核心发现：CS-ΔEx4在结直肠癌组织中特异性高表达，通过与经典的全长异构体（CS-FL）形成异源复合物来重编程三羧酸循环，从而驱动肿瘤恶性进展。③ 分子作用机制：该CS-ΔEx4/CS-FL异源复合物显著增强了酶催化活性，加速了三羧酸（TCA）循环通量，并导致关键致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）的异常积累。④ 关键下游效应：升高的2-HG进一步引发表观遗传重塑，特别是增加了组蛋白H3K4me3的修饰水平，从而激活了包括GDF-15在内的多种促癌基因的转录表达。⑤ 临床预后价值：临床队列数据证实，肿瘤组织中CS-ΔEx4的高表达水平与结直肠癌患者的不良预后及更高的复发风险密切相关，是一个潜在的独立预后生物标志物。⑥ 潜在干预策略：研究通过计算机虚拟筛选发现并验证了一种小分子抑制剂ZINC110492，它能特异性地靶向并抑制CS-ΔEx4/CS-FL异源复合物的活性，有效遏制了癌细胞的增殖。

【原文信息】

A Citrate Synthase Splice Variant Rewires the TCA Cycle to Promote Colorectal Cancer Progression

2025-09-03 , doi: 10.1158/0008-5472.CAN-24-2355

Cell Reports Medicine——[10.6]

① 多组学动态分析：本研究整合代谢组学、脂质组学和蛋白质组学，动态分析了不同常量营养素负荷下人体胰岛和肠道激素的分泌模式及其与外周组织的交互。② 激素分泌模式各异：胰岛素、胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的餐后分泌具有显著异质性，其中GLP-1和GIP的分泌主要受餐后分子调控。③ 营养素驱动特异反应：不同营养素对激素的刺激作用不同，碳水化合物主要刺激胰岛素，蛋白质是胰高血糖素和GLP-1的强效刺激剂，而橄榄油对GIP的刺激最显著。④ 餐后状态更精准反映IR：与空腹相比，餐后多组学数据能更准确地预测组织特异性胰岛素抵抗（IR），其中蛋白质摄入与肝脏和肌肉IR的关联最强，而高蛋白饮食在小鼠中也证实会损伤胰岛素信号。⑤ 关键分子揭示互作机制：识别出甘油磷酸胆碱（GPC）等介导分子，阐明了它们在IR与胰岛细胞功能互作中的作用，为精准营养防治代谢疾病提供了分子基础。

【原文信息】

Dynamic multi-omics profiling of islet and gut hormonal secretion and peripheral crosstalk in response to various nutrient loads

2025-09-03 , doi: 10.1016/j.xcrm.2025.102327

Journal of Experimental Medicine——[10.6]

① 研究方法设计：本研究运用单细胞多组学技术，整合分析了克罗恩病（CD）患者肠道黏膜中组织驻留记忆CD4+ T细胞（TRM）的转录组、染色质可及性和蛋白质谱。② 核心调控因子：转录因子RUNX2和BHLHE40是驱动CD相关致病性TRM细胞形成与功能维持的关键调控枢纽。③ 致病细胞亚群：识别出一个在CD患者中显著富集的TRM_2亚群，其高表达细胞毒性分子（IFNG、GZMB）和HLA-DR，并兼具Th1效应活性与组织驻留特性。④ 细胞起源与分化：T细胞受体（TCR）谱系分析显示，TRM_2细胞在肠道内发生克隆扩增，其前体细胞或源自外周相关前体，表明其致病程序在进入组织前已启动。⑤ 关键功能验证：在健康T细胞中过表达RUNX2和BHLHE40可诱导TRM_2的致病表型；反之，在患者来源的T细胞中下调二者则能削弱其效应功能、降低组织驻留属性。⑥ 分子机制与意义：RUNX2可直接结合并激活BHLHE40的转录，二者协同重塑基因表达谱，共同赋予TRM细胞致病潜力，为CD的靶向治疗提供了新思路。

【原文信息】

Multi-omics uncovers transcriptional programs of gut-resident memory CD4+ T cells in Crohn's disease

2025-09-04 , doi: 10.1084/jem.20242106

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来源：热心肠先生