摘要：骨质疏松症是全球最常见的代谢性骨病，每3秒即发生1例脆性骨折，传统促骨形成药物疗效短、副作用大，临床亟需安全高效的新策略。 糖生物学（Glycobiology）是研究糖链（聚糖）结构、生物合成和生物学功能的科学。它曾经是生物化学中一个相对小众的领域，但近几十年

骨质疏松症是全球最常见的代谢性骨病，每3秒即发生1例脆性骨折，传统促骨形成药物疗效短、副作用大，临床亟需安全高效的新策略。 糖生物学（Glycobiology）是研究糖链（聚糖）结构、生物合成和生物学功能的科学。它曾经是生物化学中一个相对小众的领域，但近几十年来，其重要性日益凸显，已成为理解生命过程、疾病机制和开发新药的关键前沿。糖的失调与众多重大疾病密切相关，使其成为疾病诊断和治疗的宝贵靶点。近期研究发现骨组织中的大量矿化蛋白都发生糖基化反应，其糖链分子以硫酸软骨素为主。但是，聚糖分子及其中的硫酸软骨素分子是否可以作为骨质疏松治疗的分子靶点还不清楚。近日，上海市同济口腔医院孙瑶教授联合复旦大学高分子科学系陈国颂教授团队在《Advanced Healthcare Materials》发表题为“Self-Assembled Nanoparticles with Well-Defined Oligosaccharide Promote Osteogenesis by Regulating Golgi Stress Response”的研究论文，首次报道了一种结构明确的硫酸软骨素四糖纳米颗粒CS4-NP，可通过“高尔基应激-ATF4-CSE”轴精准激活成骨程序，显著逆转雌激素缺乏性骨丢失，为寡糖纳米药物在慢性代谢性疾病中的应用开辟了新路径。

01 临床痛点：骨质疏松 临床病人血清硫酸软骨素（CS）水平与骨密度正相关

团队纳入100例60岁以上志愿者，发现骨质疏松组血清CS含量较健康组下降，且与腰椎、股骨颈、全髋BMD呈强正相关；ROC分析提示CS可作为无创诊断骨松的新型生物标志物（图1）。小鼠OVX模型进一步证实，骨组织CS相关合成酶与成骨细胞数量同步下降，提示“CS微环境耗竭”可能是骨质疏松的关键环节。

图1: a）临床参与者分组。b）采用酶联免疫吸附测定法（ELISA）对人血清中 CS 水平进行定量。n = 25。c-e）CS 水平与腰椎骨密度、股骨颈骨密度、全髋骨密度的相关性分析。

02 材料创新：把“多糖”做成“小分子”纳米药

天然CS分子量大、批次差异显著、体内暴露不足，难以成药。作者采用化学-酶法一步获得结构明确的CS四糖（CS4），通过点击化学偶联自组装多肽Fmoc-Y，构建纳米级球形颗粒CS4-NP（图2）。该策略兼具：

· 结构精准：单一分子量、可重复合成；

· 剂型友好：水溶液中1 mg mL⁻¹即可自组装，稳定性>30 d；

· 生物相容：静脉注射10 mg kg⁻¹，心肝脾肺肾无毒性改变。

图2 : a) 新材料的设计理念。b) CS4-NP 设计路线示意图。

03 疗效验证：CS4-NP注射，骨质疏松模型的骨量恢复明显

实验结果显示：

· 体外实验：CS4-NP显著增强成骨前体细胞ALP活性、矿化结节形成及成骨相关基因（如Col1a1、Ocn）表达。

· 动物实验：在卵巢切除（OVX）诱导的骨质疏松小鼠模型中，CS4-NP治疗12周后，骨小梁数量、骨密度及皮质骨厚度均显著增加，骨生物力学强度提升（图3）。

· 机制研究：CS4-NP通过小窝蛋白介导的内吞作用进入细胞，富集于高尔基体，诱导轻度高尔基应激反应，激活ATF4-CSE信号通路，从而促进胶原合成与骨基质矿化。

图3： a）CS4-NP 治疗骨质疏松小鼠示意图。b-i）Micro-CT 扫描评估远端股骨的骨量。展示了代表性 3D 重建图像（b）以及骨小梁参数（c-i）的变化定量分析。

04 临床意义：寡糖纳米药物的未来

该研究首次揭示了寡糖纳米材料通过调控细胞器应激反应促进骨形成的新机制，为骨质疏松等骨代谢疾病的精准治疗提供了理论依据和技术路径。CS4-NP具有良好的生物相容性和结构可控性，未来有望开发为注射或口服的长效骨形成促进剂，填补当前临床药物疗效与安全性之间的空白。

图4 研究模式图

公众号编辑部点评：

这项研究不仅发现了骨质疏松治疗的新靶点——硫酸软骨素，更通过纳米技术“化繁为简”，将天然多糖的“不可成药性”转化为“可成药性”，为骨再生医学提供了“糖密码”级别的精准干预工具。未来，或许一针CS4-NP，就能让“疏松”的骨骼重焕生机。

通讯作者：

孙瑶 教授（同济大学口腔医学院）

陈国颂 教授（复旦大学高分子科学系）

宋利格主任医师（同济大学附属同济医院内分泌科）

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来源：高分子科学前沿一点号1