摘要：当我们凝视时间，衰老，无疑是生命最普遍也最深奥的谜题之一。而在人体的所有器官中，大脑的衰老尤为引人关注。它不仅关乎记忆的消退、认知的迟缓，更触及我们作为智慧生命的核心——“我”之所以为“我”的根基。长久以来，我们对大脑衰老过程的理解，多是基于对整个脑组织样本的
当我们凝视时间，衰老，无疑是生命最普遍也最深奥的谜题之一。而在人体的所有器官中，大脑的衰老尤为引人关注。它不仅关乎记忆的消退、认知的迟缓，更触及我们作为智慧生命的核心——“我”之所以为“我”的根基。长久以来，我们对大脑衰老过程的理解，多是基于对整个脑组织样本的“宏观”分析，这就像试图通过分析整个城市所有建筑物的平均磨损度，来理解每一栋房屋的具体状况一样，必然会忽略掉关键的细节。
大脑，这座由数百亿神经元和同样数量级的胶质细胞构成的“细胞之城”，其衰老的真相，或许就隐藏在每一个独立的“细胞房间”内部。这些房间的布局是否改变？房间里的“家具”（基因表达）如何变化？更重要的是，支撑整个建筑的“蓝图”（基因组）是否随着岁月流逝而伤痕累累？
9月3日，《Nature》的研究报道“Single-cell transcriptomic and genomic changes in the ageing human brain”，为我们提供了一张前所未有的高分辨率地图，以前所未有的深度和广度，揭示了人类大脑在从婴儿期到百岁高龄的漫长旅程中，细胞层面发生的深刻变革。研究人员巧妙地结合了三种强大的单细胞技术，深入到大脑衰老的核心地带，为我们带回了令人震撼的发现。
很多人可能普遍认为，衰老必然伴随着大量神经元的死亡。然而，事实果真如此吗？
研究人员对19位年龄跨度巨大的捐献者（从4个月大的婴儿到104岁的百岁老人）的前额叶皮层（Prefrontal Cortex, PFC）进行了前所未有的精细剖析，总共分析了高达367,317个细胞核。前额叶皮层是人类高级认知功能（如决策、规划和社交）的“指挥中心”，其功能状态直接关系到我们的生活质量。
结果出人意料。在这场跨越一个世纪的“细胞普查”中，研究人员并未发现神经元与胶质细胞的总体比例，或兴奋性神经元与抑制性神经元之间的比例，会随着年龄的增长而发生显著变化。这意味着，在健康的衰老过程中，大脑的基本“城市规划”和人口结构保持着惊人的稳定。我们并没有像想象中那样，在衰老过程中经历大规模的神经元“裁员”。大脑这座城市的居民数量，基本保持了稳定。
然而，稳定的大局之下，暗流正在涌动。变化发生在更精细的层面，体现在某些特定“职业”的细胞群体中。
一个显著的变化发生在少突胶质细胞（Oligodendrocytes）家族。这个家族负责生成髓鞘（Myelin Sheath），如同电线绝缘层一样包裹在神经元的轴突上，确保神经信号能够高速、准确地传递。家族中有两类成员：一类是“后备军”——少突胶质前体细胞（Oligodendrocyte Precursor Cells, OPCs），它们是具有分化潜能的干细胞，随时准备补充和修复受损的髓鞘；另一类是“正式工”——成熟的少突胶质细胞。
数据显示，随着年龄的增长，OPCs的数量呈现出明显的下降趋势（P= 1.31 × 10⁻²），在婴儿时期最为丰富，此后逐渐减少。与此同时，成熟的少突胶质细胞数量则相应增加（P= 1.31 × 10⁻²）。这个此消彼长的过程揭示了一个深刻的现实：年轻的大脑拥有充足的“维修储备力量”，能够快速响应损伤；而衰老的大脑，其髓鞘的“维修团队”规模正在萎缩，再生和修复的潜力可能正在减弱。这或许是老年人神经功能恢复较慢的原因之一。
另一场深刻的变革，发生在抑制性神经元（Inhibitory Neurons）的内部。如果说兴奋性神经元是“油门”，那么抑制性神经元就是大脑的“刹车”，它们共同维持着神经环路的精妙平衡，防止“过度兴奋”导致的功能紊乱。研究发现，在一种名为SST阳性的抑制性神经元（IN-SST）中，衰老带来了显著的“转录噪音”增加，即细胞间基因表达的变异性（Coefficient of Variation）显著增大（P= 4.30 × 10⁻²）。
这好比一个交响乐团，年轻时，所有的小提琴手（IN-SST神经元）都严格按照乐谱演奏，声音整齐划一；年老时，每个乐手开始有了一些即兴发挥，虽然还在演奏同一首曲子，但整体的和谐度下降了。更重要的是，这些神经元的“身份标识”基因，如SST和VIP，其表达水平在老年大脑中显著下降。这意味着，大脑的“刹车”系统不仅变得“嘈杂”和不稳定，其本身的“制动力”也在减弱。这可能导致大脑信息处理的精确度下降，甚至与某些老年期认知功能障碍有关。
这场“细胞普查”告诉我们，衰老并非一场简单粗暴的“细胞毁灭战”，而是一场关于细胞功能、状态和潜能的“精准消耗战”。大脑的基本框架得以保留，但其内部的运作效率、修复能力和调控精度，正在悄然发生着改变。
如果说细胞是建筑，那么基因表达就是室内的“装修和陈设”。通过分析每个细胞内的信使RNA（mRNA），研究人员得以窥见衰老过程中，细胞内部功能活动的变化。在这里，他们发现了一个贯穿几乎所有细胞类型的普遍现象，一个足以重塑我们对衰老理解的核心发现。
在比较老年组（超过65岁）与成年组（15至65岁）的大脑细胞时，研究人员总共识别出2,803个基因的表达发生了显著变化。令人震惊的是，绝大多数变化都是“下调”，即基因的活跃度降低了。在所有细胞类型中，下调的基因数量都远超上调的基因数量（P= 2.44 × 10⁻⁴），其中L2/3层的兴奋性神经元表现得最为突出，有多达1,273个基因被下调。
这像是一场席卷整座“细胞之城”的“灯火管制”，几乎每个房间都在主动或被动地调暗自己的灯光。那么，究竟是哪些“灯”被熄灭了呢？
通过基因功能本体（Gene Ontology, GO）分析，答案变得清晰而深刻。被普遍下调的基因，并非那些决定细胞身份的“个性化”基因，而是那些负责维持细胞基本生命活动的“管家基因”（Housekeeping Genes）。这些基因编码的蛋白质，是细胞这部复杂机器能够运转的基石，它们的功能覆盖了：翻译与核糖体、新陈代谢、物质运输与稳态维持。
例如，热休克蛋白HSPA8、细胞骨架蛋白TUBA1A以及其他八个基因，在所有13种被分析的脑细胞类型中都显著下调。这意味着，衰老的脑细胞，其蛋白质生产线效率降低，能量转换能力减弱，内部物流变得迟缓。这是一场系统性的、基础性的功能衰退。
这一发现引出了一个更深层次的问题：这种普遍的功能下调，对细胞来说意味着什么？为了回答这个问题，研究人员巧妙地利用了一个名为“DepMap”的公共数据库。该数据库评估了在癌细胞中敲除每一个基因后对细胞存活率的影响，从而为基因的“重要性”或“必需性”（Essentiality）打分。
分析结果令人警醒：在神经元和小胶质细胞中，那些随着衰老而表达下调的基因，其“必需性”得分显著高于那些表达上调的基因（神经元：P= 7.33 × 10⁻⁷；小胶质细胞：P= 9.09 × 10⁻⁷）。换句话说，衰老的大脑并非在关闭一些可有可无的“装饰灯”，而是在主动调暗那些维持生命的核心“应急照明系统”。
这种核心生命机器的普遍“倦怠”，尤其是负责能量生产的线粒体（Mitochondria）和负责蛋白质合成的核糖体（Ribosome）相关基因的协同下调，强烈暗示衰老的大脑可能进入了一种“低功耗”或“节能”模式。研究人员进一步发现，这种下降趋势在40岁之后变得尤为明显。
这究竟是一种被动的、不可逆的系统衰竭，还是一种主动的、具有某种代偿甚至保护意义的战略性撤退？或许，通过降低新陈代谢率，细胞可以减少有害副产品（如活性氧）的产生，从而在“硬件”日益老化的情況下，延长自身的“使用寿命”。这个问题，该研究并未直接回答，但它无疑为未来的研究指明了一个激动人心的方向。
如果说转录组的变化是细胞功能的“软件”更新，那么基因组的变化则是生命“硬件”蓝图上的永久性刻痕。我们的DNA，在漫长的一生中，不断受到内外环境因素的攻击，积累着各种各样的突变，这些被称为体细胞突变（Somatic Mutations）。由于神经元一旦分化成熟便不再分裂，它们无法通过细胞分裂来“稀释”这些突变，因此，每一个神经元的基因组，都像一本忠实的历史书，记录了从生命之初到最后一刻所经历的全部“遗传损伤”。
研究人员利用单细胞全基因组测序（single-cell Whole-Genome Sequencing, scWGS）技术，对来自不同年龄捐献者的100个神经元进行了深度测序，逐一解读了这些“历史书”上的内容。
结果证实，体细胞单核苷酸变异（somatic Single-Nucleotide Variants, sSNVs）确实在随着年龄稳定积累。计算表明，每个神经元平均每年会新增15.1个新的突变（R² = 0.87,P= 2.20 × 10⁻¹⁶）。这些突变并非随机产生，它们呈现出特定的模式，即“突变指纹”（Mutational Signature）。总体来看，衰老神经元中的突变指纹与一个已知的、名为“SBS5”的模式高度相似。SBS5被认为是一种“时钟样”的突变，其累积量与生物体的年龄密切相关，但其背后的确切生物学机制至今仍不清楚。
然而，这项研究最巧妙的地方在于，研究人员并未止步于此。他们通过复杂的算法分析，将这个看似单一的“SBS5样”指纹，成功地分解为两个截然不同、来源各异的全新指纹，并将其命名为A1和A2。这一分解，如同一位经验丰富的侦探，从一堆混杂的证据中，识别出了两个不同案犯的作案手法。
指纹A1：转录活动的“烙印”。A1指纹与捐献者的年龄呈现出极强的正相关（R² = 0.88,P= 3.30 × 10⁻⁵⁰），在每年新增的15.1个突变中，A1贡献了绝大部分，约为12.1个。更关键的是，A1突变的分布极不均匀：它显著富集在基因的编码区，尤其是在那些高表达的基因中。这揭示了一个深刻的机制：一个基因被使用的频率越高，它留下“活动烙印”（即A1突变）的几率就越大。这是一种“生命在于运动，但运动带来磨损”的真实写照。
指纹A2：发育时期的“回响”。相比之下，A2指纹与年龄的相关性要弱得多（R² = 0.42,P= 6.60 × 10⁻¹⁴），每年仅贡献约3个新突变。有趣的是，A2在婴儿的神经元中占比最高，暗示它主要在生命早期，甚至在发育阶段就已经形成。与A1相反，A2突变倾向于发生在低表达的基因或基因间的“荒漠”区域。A2更像是一个古老的“回响”，记录了我们生命之初细胞快速增殖和分化时留下的印记。
通过将衰老的“总突变”分解为“转录损伤”（A1）和“发育遗留”（A2）两个部分，研究人员不仅为我们量化了不同损伤来源的贡献，更为下一步连接“硬件损伤”（基因突变）与“软件失灵”（基因表达变化）铺平了道路。
至此，我们手握两条关键线索：转录组层面，“管家基因”普遍下调；基因组层面，突变不断累积。现在，是时候将这两条线索交织在一起，揭示最终的谜底了。研究人员构建了一个多元线性回归模型，试图找出决定一个基因在衰老过程中是“上调”还是“下调”的关键因素。
分析结果清晰地指向了两个主角：基因的表达水平和基因的长度。
高表达是“原罪”。模型显示，一个基因在年轻大脑中的基础表达水平越高，它在老年大脑中表达水平下降的可能性就越大。这与我们之前的发现完美契合。高表达意味着高频率的转录活动，从而导致更多的A1型“转录烙印”突变累积，最终导致该基因的表达效率下降。
长是“护身符”。出人意料的是，模型同时显示，基因的长度与衰老过程中的表达变化呈正相关。也就是说，基因越长，其表达水平在衰老过程中越有可能维持稳定，甚至有所增加。这一发现在神经元中尤为明显。为什么“长”反而成了优势？答案在于神经元的“特殊装备”——高水平表达的“拓扑异构酶”（Topoisomerases），它们能有效保护长基因在转录过程中的结构完整性。
现在，所有的拼图都已各就各位，一幅壮丽的衰老图景徐徐展开：
大脑中的“管家基因”，特点是短小、高表达。高强度的工作使它们持续累积A1型突变，又缺乏长基因的特殊保护，最终导致了它们在衰老中的普遍表达下调。而“神经元特异性基因”，特点是通常非常长。它们的“长”这个物理属性，使其受到了拓扑异构酶的重点保护，很大程度上抵消了转录带来的损伤风险。因此，它们的表达水平在整个衰老过程中保持了惊人的稳定，确保了神经元能够一生维持其基本身份和功能。
这是一个关于“成本与收益”、“磨损与维护”的深刻平衡。生命为了维持核心的、不可替代的神经元功能，演化出了一套精密的保护机制来维护那些长而关键的“专业基因”。而对于那些所有细胞通用的、短小的“管家基因”，则似乎采取了一种“高消耗、高磨损”的策略。衰老，在某种程度上，就是这种策略长期执行后，累积“损耗”的必然结果。
这项里程碑式的研究，为我们描绘了一幅关于大脑衰老的全新图景。它告诉我们，衰老并非简单的细胞死亡和功能丧失，而是一个复杂的、动态的、在基因组和转录组层面同时发生的“重新编程”过程。
我们看到，大脑的基本细胞结构在健康衰老中得以顽强地维持。但在这稳定的表象下，是一场深刻的内在变革：细胞的“后备维修力量”在减少，神经环路的“刹车系统”变得不再稳定。最核心的变化，是维持细胞基础运作的“管家基因”网络，在持续的“转录磨损”和突变累积下，进入了系统性的“低功耗”模式。与此同时，定义神经元身份的长基因，则在特殊的保护机制下，坚守阵地，维系着我们认知功能的核心。
这一发现不仅深刻地改变了我们对健康衰老的理解，也为探索神经退行性疾病（如阿尔兹海默病）的机制开辟了全新的视角。在这些疾病中，这种在健康衰老中尚能维持的精妙平衡是否被打破了？未来的研究将沿着这些线索继续深入。我们或许可以设想，通过干预措施来增强对“管家基因”的DNA修复能力，或者模拟“拓扑异构酶”的功能来保护基因组，是否能够延缓大脑的衰老进程？
生命是一场与熵增的持续抗争。在这场抗争中，大脑并非被动地承受损伤，而是在遵循一套深刻的、关于牺牲与保全、消耗与维护的内在逻辑。理解这套逻辑，是我们最终理解衰老、干预衰老，乃至在时间的洪流中更好地守护我们心智之光的关键所在。大脑衰老的乐章，复杂而深沉，而我们，才刚刚开始学会聆听它的主旋律。
参考文献
Jeffries, A.M., Yu, T., Ziegenfuss, J.S. et al. Single-cell transcriptomic and genomic changes in the ageing human brain. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09435-8
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来源：生物探索一点号1
