摘要：中性粒细胞减少是肿瘤治疗中常见的血液学不良事件和剂量限制性不良反应，尤其在接受化疗后的患者中，容易出现化疗导致的中性粒细胞减少（CIN）和粒细胞减少性发热（FN）。CIN和FN可能增加严重感染风险，从而增加治疗费用，还会影响化疗效果，甚至导致危及生命的并发症
值此之际，医脉通特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授分享肿瘤治疗相关中性粒细胞减少症的管理现状、G-CSF的发展历程，以及阿格司亭α的临床应用价值，以期为临床实践提供指导！
医脉通
中性粒细胞减少是肿瘤治疗中常见的血液学不良反应，您在肿瘤支持治疗领域深耕多年。能否请您结合临床实际，谈谈肿瘤患者治疗相关中性粒细胞减少症的发生特点以及带来的疾病负担？
马军教授
近年来，肿瘤治疗领域发展迅速，治疗手段已从传统的化疗、放疗、手术、介入，逐步拓展至小分子药物、大分子单克隆抗体、抗体药物偶联物（ADC）等靶向免疫治疗，细胞治疗和移植技术也日益成熟，为肿瘤患者提供了更多的治疗选择。
中性粒细胞减少是肿瘤治疗中常见的血液学不良反应，多种治疗方式皆可能引发，尤其在化疗中。临床数据显示2，分别有10%-50%的实体瘤患者以及超过80%的血液肿瘤患者在化疗期间出现FN。若未能有效控制，则会增加侵袭性感染的发生风险，包括细菌感染、病毒感染、霉菌感染及结核感染等，不仅加重患者的经济负担，还可导致化疗中断、肿瘤进展1，严重影响患者的生存与生活质量。目前，肿瘤领域已迈入规范化、精准化与个体化治疗新阶段，恶性肿瘤被逐渐纳入慢病全程管理范畴。因此，临床需高度重视肿瘤治疗相关中性粒细胞减少这一并发症的管理，避免影响治疗进程，最终帮助患者实现长期生存。生命至上，生命高于一切，为了患者更长久的生存，达到更高的临床治愈，我们将携手奋进、共克难关！
医脉通
基于中性粒细胞减少对肿瘤患者带来的危害，临床对其防治管理的规范性要求日益提高。能否请您谈谈在当前的临床实践中，针对中性粒细胞减少症的规范防治体系包含哪些核心环节？G-CSF在这一体系中扮演怎样的角色？
马军教授
20世纪80年代末，首个短效G-CSF问世，我作为主要研究者及评审专家，参与推动G-CSF在我国的引进工作。如今30余年过去，G-CSF已成为肿瘤治疗相关中性粒细胞减少症的核心药物，包括短效和长效G-CSF。
风险评估是肿瘤治疗相关中性粒细胞减少症规范防治体系的首要环节，根据化疗后FN的发生率，临床将化疗方案分为高风险、中风险和低风险3类。对于使用高风险化疗方案和中风险伴危险因素的患者被认为是FN发生的高危患者，需要使用G-CSF进行一级预防。若患者前一个治疗周期在未预防性使用G-CSF的情况下发生FN，下一个化疗周期则需使用G-CSF进行二级预防11，预防性使用G-CSF可降低肺癌、乳腺癌及其他实体瘤患者FN的发生率、持续时间与严重程度，减少感染和死亡风险，缩短住院时间，同时保障化疗剂量强度，确保患者获得标准化治疗，最终改善生存及预后。此外，对于发生FN的患者，与安慰剂相比，使用G-CSF可有效缩短FN的持续时间、抗生素的使用时间以及患者的住院时间G-CSF的问世与迭代，使得大剂量和标准化化疗成为可能，使部分肿瘤患者达到临床治愈，或实现长期生存并纳入慢性病管理。作为基础支持药物，G-CSF在中性粒细胞减少的管理中具有重要作用。经过30余年的临床实践与研究积累，我国在肿瘤治疗相关中性粒细胞减少症领域已形成完善的循证医学证据体系，建议临床医生结合循证证据与患者实际情况，进行规范防治。
医脉通
为进一步提升中性粒细胞减少症的防治效果，G-CSF药物也在持续迭代升级。从临床应用来看，G-CSF的发展经历了哪些关键阶段？而近期刚获批上市的阿格司亭α作为第四代长效G-CSF，相较于国内现有的G-CSF药物有哪些独特优势？
马军教授
。到20世纪80年代末，G-CSF正式应用于临床，这一进展具有里程碑式的意义，在提升白细胞计数、抗感染以及化疗辅助治疗中发挥了至关重要的作用。历经30余年的迭代升级，G-CSF经历了多代技术革新，从初代的短效重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）逐步发展为长效G-CSF。在长效制剂方面，第一代为长效聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子（PEG-rhG-CSF），第二代为改良的长效PEG-rhG-CSF，第三代为长效重组人粒细胞集落刺激因子-Fc融合蛋白（rhG-CSF-Fc），第四代长效G-CSF则以刚上市的阿格司亭α为代表。阿格司亭α凭借其独特的作用机制和药物设计展现出多重优势。首先，阿格司亭α为经活性改造的G-CSF，相较于天然rhG-CSF的活性更高4。同时，阿格司亭α采用人血清白蛋白（HSA）融合技术替代传统聚乙二醇（PEG）修饰，可延长半衰期，且HSA为人体内源性蛋白，具有低免疫原性，代谢途径明确，无蓄积风险，不良反应更轻微5。此外，阿格司亭α采用毕赤酵母发酵技术制备，其制备过程中不会产生内毒素；且生产过程不依赖动物源性原料，可有效避免病毒污染，进一步提升了蛋白药物的安全性6-7。医脉通
阿格司亭α的正式获批，为我国肿瘤治疗相关中性粒细胞减少症防治领域增添了新选择。能否分享一下您对G-CSF，特别是阿格司亭α在未来肿瘤治疗中应用的期待和展望？
马军教授
G-CSF是临床应用广泛且不可或缺的重要药物，尤其在肿瘤治疗领域，其在FN的二级预防中发挥着重要作用，同时在中性粒细胞减少相关感染的防控中展现出确切疗效，有效降低了化疗相关感染的发生风险，保障了肿瘤治疗方案的顺利实施1。
基于G-CSF在肿瘤治疗中的重要价值，学界持续探索其应用优化路径，以期进一步提升获益，其中给药时机的优化成为备受关注的研究方向。既往G-CSF的给药时间为化疗后3天；但随着临床研究的不断深入，这一时间已提前至化疗后24小时8。目前，临床正在进一步探索将给药时机提前至化疗后12小时的可行性，并验证该方案能否带来更优疗效，为临床用药提供更精准的参考。
此外，我国科研团队还将围绕阿格司亭α在中国中性粒细胞减少合并感染患者中的应用开展真实世界研究。通过积累真实世界循证证据，系统评估阿格司亭α的临床疗效与安全性，一方面为其在国内肿瘤治疗领域的规范化应用筑牢循证基础；另一方面，从长远来看，有望助力提升肿瘤患者的治疗耐受性、减少治疗相关并发症，最终为改善患者生存质量、推动肿瘤诊疗水平进一步提升提供有力支撑。
马军 教授
主任医师，教授，博士生导师
哈尔滨血液病肿瘤研究所所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长
亚洲临床肿瘤学会副主席
中国临床肿瘤学会白血病专家委员会常务委员
国家卫生健康委能力建设与继续教育中心肿瘤学科专家组组长
白血病·淋巴瘤杂志 总编辑
参考文献：
1.中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会,中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会,冯继锋,石远凯,沈波.肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识(2023版).中华肿瘤杂志,2023,45(7):575-583.
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4.Okabe M, et al. In vitro and in vivo hematopoietic effect of mutant human granulocyte colony-stimulating factor. Blood. 1990 May 1;75(9):1788-93.
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7.Stanley P. Chinese hamster ovary cell mutants with multiple glycosylation defects for production of glycoproteins with minimal carbohydrate heterogeneity. Mol Cell Biol. 1989 Feb;9(2):377-83.
8.马军,秦叔逵,朱军,等. 硫培非格司亭临床应用专家共识[J]. 临床肿瘤学杂志,2020,25(05):461-465.
编辑：Julia
审校：Vera
排版：Nicole
执行：Nicole
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来源：灵科超声波
