MDT破解肺癌难题：罕见鳞癌ALK阳性、靶向联合方案与特殊靶点治疗探索

摘要：在肺癌诊疗领域，多学科诊疗（MDT）模式凭借整合多学科专业优势、打破学科壁垒的特点，成为提升复杂肺癌诊疗精准度与患者生存率的关键。8月15日，第五期“肺常守护，北京胸科医院MDT云端护航行动”直播活动如期而至。主持人、北京胸科医院肿瘤中心钱哲教授介绍，在此前的

整理：淡然清欢、年去岁来、雨过天晴

审核：张蕻梅、钱哲、鹰版

在肺癌诊疗领域，多学科诊疗（MDT）模式凭借整合多学科专业优势、打破学科壁垒的特点，成为提升复杂肺癌诊疗精准度与患者生存率的关键。8月15日，第五期“肺常守护，北京胸科医院MDT云端护航行动”直播活动如期而至。主持人、北京胸科医院肿瘤中心钱哲教授介绍，在此前的活动中，来自北京胸科医院多个学科的专家团队，为众多患者提供了全面、科学的诊疗建议。但由于线上会诊需求较多且名额有限，为进一步满足患者需要，院方已于每周三下午固定开设MDT会诊，患者可周三上午挂肿瘤普通门诊，经门诊医生评估后，获得更系统、更个性化的诊疗服务。

为了让更多患者及家属能从活动中汲取有用信息，小编精心梳理了第五期直播活动中的全程精华内容，以期让更多患者能够从中获益。

主持人

钱哲 教授北京胸科医院肿瘤中心

讨论专家：

林根 教授北京胸科医院肿瘤中心

王群慧 教授北京胸科医院综合科

杨磊 教授北京胸科医院胸外科

张旭 教授北京胸科医院放疗科

贺伟 教授北京胸科医院医学影像科

穆晶 教授北京胸科医院病理科

病例一：罕见鳞癌ALK阳性的诊疗探讨

向下滑动图片查看详细病例

患者诉求：

1、可以用外科手术治疗吗？

2、如果已经没有手术机会，后续还有哪些治疗方案？

3、如何平衡患者肝功能和化疗靶向药物的使用？

穆晶教授

该病例比较特殊。患者为年轻女性，肺部存在双病灶，一处靠近肺门，另一处为靠近基底段的周围型病灶。通过气管镜活检，明确病理结果为鳞癌，免疫组化显示ALK阳性。由于鳞癌患者中ALK阳性的情况极为罕见，当地医院进一步开展FISH检测，结果显示ALK阴性，免疫组化结果支持鳞癌诊断。

因未亲眼查看切片，仅从病例情况分析，年轻女性患肺鳞癌的概率极低。个人在临床中，若遇到年轻女性患鳞癌情况，通常先进行系统检查，如PET-CT等，其次需排查鼻咽部、女性生殖系统（如宫颈、皮肤等部位）是否存在鳞癌病变，并确认肺部病灶是否为原发病灶。

对此，建议对患者靠近基底段的周围型病灶进行穿刺活检以获取病理样本。一方面可对免疫组化进行分型，另一方面建议开展NGS检测。该检测不仅能查看常见EGFR突变与融合情况，还可了解肺癌伴随的基因变异状况。此外，患者曾使用ALK-TKI治疗，后因皮肤毒性较重而停用，目前正在服用阿来替尼，皮疹已消退。

临床中也遇过肺鳞癌ALK阳性病例。几年前曾发表过一篇个案，其中记载了一名不吸烟的女性肺鳞癌患者，同样为ALK阳性，使用克唑替尼治疗后效果显著。不过，对于肺鳞癌患者接受ALK-TKI治疗是否能获益，目前仍存在争议。

针对现患者，还是存在腺鳞癌的可能性。由于气管镜活检具有局限性，患者的病灶在分子或组化表达上可能存在腺成分。因此，建议患者再次进行病理检查，最好对靠近基底段的周围型病灶进行穿刺，以开展更系统、全面的病理检查与检测。

张旭教授

从放疗角度而言，一次性覆盖所有病灶的难度较大。结合当前患者的病灶及转移蔓延情况，应优先采用全身治疗，同时密切观察病灶变化。若病灶出现缩小或保持稳定，可通过多学科会诊明确各病灶的治疗顺序，再逐一进行针对性治疗。

王群慧教授

该患者在气管镜检查中，可见左主支气管黏膜下有隆起，表面充血，医生对隆起远端结节进行活检，确诊为鳞癌伴严重非典型增生。影像显示左肺下叶前基底段存在实性肿物，8L区，左肺下淋巴结及隆突下淋巴结均有转移。

由此引发对双原发肿瘤可能性的思考：左主支气管隆突上的结节可能为一个肿瘤，而左肺下叶前基底段的病变可能为另一原发肿瘤，因此对左肺下叶前基底段进行活检十分必要。关于针对ALK融合的阿来替尼治疗，结合前面所述，患者目前未出现新的不良反应，皮疹已恢复。但仍应优先明确诊断，需再次进行穿刺活检，依据病理及基因检测结果确定后续治疗方案，包括是否继续使用阿来替尼。需注意的是，阿来替尼可能引发皮疹，且对肝功能存在一定影响。当务之急是明确患者病原为双原发肿瘤还是单一鳞癌，可通过对左肺下叶前基底段病灶穿刺来确认。

此外，关于手术可行性，参考7月14日的PET-CT结果显示，除左肺下叶前基底段结节外，还有其他多发肺结节，考虑转移，还涉及肾上腺的转移可能，因此暂时不应考虑手术，核心任务是尽快明确病理诊断。

杨磊教授

依据患者提供的资料，第二次化疗后，其就诊医院曾计划进行左全肺切除术，但因考虑手术损伤较大而未实施。关于外科手术的可行性，需从以下几方面考量：

第一，需明确肾上腺结节是否为转移。若确认为远处转移，且存在单发转移灶，手术还可以考虑，但同时其他部位也疑似有远处转移，则外科手术暂不纳入考虑范围。

第二，若决定手术，左全肺切除的可能性较大，但需评估能否保留左肺上叶。支气管镜检查中，未观察到左肺上叶开口及开口以内的问题，仅可见病灶始于左主支气管自隆突下两厘米处。若左肺上叶开口正常，可考虑实施袖状切除术。

第三，左肺下叶静脉存在心包外受侵情况，若进行手术，需打开心包处理左侧下肺静脉。综上，建议先进行再次活检，待活检结果出来后进行充分评估，再确定进一步的治疗方案。

林根教授

能否进行手术，取决于以下几点：首先是疾病分期为Ⅲ期还是Ⅳ期，这需要明确肾上腺是否存在转移。若原治疗前无相关表现，短时间内出现肾上腺结节且伴有高代谢，建议通过B超引导下的肾上腺结节穿刺进一步证实。若为Ⅳ期，则以全身治疗为主，辅以局部处理，但难以达到根治效果。由于融合淋巴结无法实现完全切除，因此不太倾向于手术。

同意穆晶教授上述观点，患者需考虑肺腺鳞癌或双原发肿瘤的可能，其中肺腺鳞癌的可能性大于双原发肿瘤。因为单纯鳞癌出现ALK阳性的情况极为少见，但无论病理结果如何，需关注ALK抑制剂的疗效。若用药有效，需重新评估阿来替尼的疗效程度，因此再次复查至关重要。

关于肝功能损害，目前通过服用保肝药物通常可缓解和控制，在平衡疗效与副作用的前提下，若能保证治疗效果，可继续使用ALK抑制剂。

病例二：靶向联合方案及放疗时机的选择

向下滑动图片查看详细病例

患者诉求：

1、是否需要放疗全身病灶或是否在某个节点进行低剂量化疗？

2、是否需要轮换靶向药？

杨磊教授

外科治疗已经不太适合该患者。首先，患者存在多发转移的情况；其次，从肿瘤病变的位置来看，若进行手术，切除范围可能过大。因此，外科手术没有太大意义，治疗仍应以全身治疗为主。若有机会，还可以辅以放疗。

张旭教授

该患者存在骨转移病灶，甚至还有纵膈及锁骨上的病灶，可定期观察，择机进行局部治疗。对于晚期患者的治疗，仍以全身治疗为主，待病灶稳定或缩小后，可寻找机会对局部病灶进行彻底根治。

王群慧教授

该患者的治疗周期较长，从2021年确诊至今已近五年。纵观其治疗过程，有三个节点的治疗效果尤为显著：第一个节点是2021年开始服用奥希替尼，疗效达到部分缓解（PR），无进展生存期（PFS）为一年；第二个节点是采用免疫联合化疗，并加入贝伐珠单抗的临床研究，疗效同样达到PR，PFS为两年，治疗满两年后还有一段空窗期，从出组后的8月到12月病情均未进展；第三个节点是2025年2月起服用达可替尼联合卡马替尼，肿瘤明显缩小，从3.9cm缩小至1.2cm后又到2.0cm，同样达到PR，截至8月已有半年，后续疗效有待观察。

从这三个节点可以看出，对于EGFR阳性患者的治疗有以下要点：首先，针对敏感突变的患者，三代TKI效果显著，这一点在该患者身上体现得较为明显。其次，对于三代TKI耐药后的患者，无论是采用化疗联合免疫和抗血管治疗，还是化疗联合伊沃西，都是可行的治疗手段，具体需根据患者耐药途径确定；若耐药途径不明确，化疗联合免疫联合抗血管治疗对患者而言仍是一种有效的治疗选择。

此外，达可替尼为二代靶向药，卡马替尼为Ⅰb类MET抑制剂。2024年12月患者病情进展后进行穿刺活检，病理诊断为腺癌，且存在MET过表达（三个加号），但未发现MET扩增。对于EGFR突变患者，旁路激活是常见的耐药途径，其中MET扩增和MET过表达较为常见，且MET过表达可能比MET扩增更为多见。

目前的临床研究显示，针对MET扩增的患者，采用EGFR-TKI联合MET抑制剂（如赛沃替尼）的治疗方案，有效率可达40%以上；还有一些Ⅱ期研究及INSIGHT等研究，入组患者包括MET扩增和MET过表达人群，采用三代TKI（如奥希替尼）联合MET抑制剂方案，有效率多在40%至50%以上，PFS可达七个月以上。该患者目前的获益可能正是来自于联合使用MET抑制剂，且取得了较好疗效。虽然其治疗方案并非研究中常用的三代TKI联合MET抑制剂，但只要有效，且患者耐受性良好（如无明显水肿、肝肾功能损害等），可以继续应用。

另外，依据提供的2025年影像报告，患者病灶已很小，此时适时加入放疗可能有助于延长总体PFS。对于达到最佳疗效的患者，采用姑息性放疗也是可行的选择。

穆晶教授

该患者在治疗出现耐药时，于2024年12月再次进行病理活检，这一时机的选择对后续治疗具有重要意义。此次活检不仅从组织形态及免疫组化上明确诊断为肺腺癌，还通过基因检测显示，其病理组织学类型未发生转化，且未出现提示耐药突变的扩增或MET14跳突。同时，及时进行的免疫组化显示蛋白过表达（三个加号），这可能是EGFR-TKI治疗发生耐药的一个机制。总体而言，该患者的病理诊断清晰明确，过程中未出现太多波折。

贺伟教授

此次讨论的病例多为诊断明确的案例，主要聚焦后续诊疗问题。该患者符合典型的周围性肺癌表现，伴有淋巴结转移和骨转移。2021年的PET-CT曾提示髂骨代谢略高，当时骨转移待排除；2024年则明确髂骨转移。至于该髂骨转移是否为新出现的病灶，目前尚不明确。整体来看，患者的各项检查及报告均清晰规范，影像方面暂无补充内容。

林根教授

该患者的病情并非特别复杂，十分认同各位专家的意见。有些患者看似存在诸多问题，但实际上大家的意见高度统一。对于这类患者，未来或许可以参照MDT讨论的简易程序，将已达成共识的内容直接告知患者，这样既能让信息更清晰，也能把更多时间留给复杂病例或存在争议的病例。

具体到该患者，首先应让其安心，目前的治疗方案有效，只要疗效尚可且副作用在可耐受范围内，就继续用药。同时，可进行局部处理，处理前进行一次PET-CT，明确高代谢部位后进行放疗，只要病灶不是特别多，这种做法是可行的。

病例三：KRAS G12R的治疗方案探索

向下滑动图片查看详细病例

患者诉求：

依据目前的治疗效果，是否意味着已经出现疾病进展？

穆晶教授

该患者的病理信息涉及三次检查。第一次是2023年10月，通过气管镜检查初步诊断为低分化腺癌，PD-L1蛋白表达TPS为70%，存在KRAS G12R错义突变。依据此诊断结果，患者接受化疗联合免疫的新辅助治疗，之后进行手术切除。手术切除的肺内多病灶共四个，包括靠近肺门、后端及前段早癌的小病灶。

术后病理进一步确认诊断，并明确了组织学亚型，包含腺泡、乳头、贴壁成分，未发现微乳头、筛状结构等更高级别亚型成分，仍维持原发肺腺癌的诊断。同时，通过组织学形态判读评估新辅助治疗疗效，其中肺门旁的病灶（病灶一）残存活肿瘤细胞约3%，因小于10%，判定为显著病理缓解，表明术前化疗联合免疫的新辅助治疗效果显著。

患者术后出现肾上腺转移时，对转移部位进行活检，明确为肺腺癌转移，PD-L1检测结果约25%，属于较高阳性表达（PD-L1表达具有较强异质性，70%与25%均属相对较高表达）。此外，肾上腺转移灶仍存在KRAS G12R突变，其病理类型及基因改变与原发灶一致。目前，KRAS G12C已有可用靶向药，但对于KRAS G12R突变，相关抑制剂是否能涵盖该靶点，仍需进一步了解。

贺伟教授

该患者初次PET-CT标注了多个部位，包括右上肺尖段斜裂前方及纵隔旁。从影像形态学角度思考，需判断右上肺的这两个病变是否均为原发病变，或是胸膜下病变为原发灶、纵隔旁病变为肺内淋巴结。同时，肺门、4R区存在淋巴结，2R区淋巴结虽不大但代谢增高，总体可确定存在肺门及纵隔淋巴结转移。

新辅助治疗后，术前PET-CT显示右上肺外侧及纵隔旁的两个病变、相关淋巴结均明显缩小，部分淋巴结甚至基本消失，疗效显著。

术后出现复发，双肺多发结节、胸膜结节及右侧肾上腺占位均呈高代谢，提示病变进展。治疗后，2025年4月与1月的影像对比显示，右上肺部分层面有好转，但左上肺个别病变看似增大（可能因体位或层面不一致所致，具体以报告为准），总体呈稳定状态。

关于腹部右侧肾上腺的影像，仅提供了6 月7日和7月27日的两张图，且层面可能不完全一致。从这两张图来看，7月27日的病灶（呈葫芦形）较6月7日有所增大，提示可能进展。以上为影像方面的评判内容。

王群慧教授

由于影像截图来自云胶片，有时定位可能不够精准，但依据现有报告，肺部整体变化处于稳定状态。6月与7月的腹部影像报告显示，病灶最长径无变化，仅短径存在变化。该患者接受了新辅助治疗及手术，术前根据PET-CT所示的高代谢淋巴结位置判断，分期接近Ⅲb期。对于此类患者，通常会如何处理？其纵隔内右上气管旁的淋巴结位置，大致接近2R及4R区。

杨磊教授

2R区及4R区的淋巴结在手术中通常能够清扫干净。该患者的淋巴结未出现融合成团的情况，术中一般可彻底清除。从术后病理来看，清扫效果较好，较为干净。不过，即便术中认为清扫彻底，仍有部分患者会在较短时间内出现突发转移，这种情况确实存在。

一般而言，若PET-CT已证实存在转移，目前多采用新辅助治疗。2R区的淋巴结是可以切除的，进行2R区和4R区淋巴结清扫时，需处理上腔静脉与气管之间的区域，向上至胸膜顶，向下至静脉弓下方直至肺门，底面到达无名动脉。除了那些较大或融合成团且延伸至颈部的淋巴结外，该部位的淋巴结通常能清扫干净。

张旭教授

在患者全身控制相对稳定的前提下，若发现肾上腺存在局部进展且病理已明确，建议及时对肾上腺转移灶进行局部放疗。这种治疗手段应用广泛且技术成熟。对比患者近期肾上腺的两次影像，病灶在影像上呈现变大、变饱满的状态。在确保肝功能不受损的情况下，可加大放疗的单次剂量、缩短疗程，通过较强的局部姑息放疗，实现对该病灶的良好控制。

王群慧教授

患者经新辅助治疗后出现转移，经化疗联合免疫治疗后，目前病情较为稳定，肺上的病灶处于稳定状态。腹部右侧肾上腺的病灶，从报告来看，长径无大小变化，但短径较之前有所增大，从临床肿瘤进展判断仍属稳定。对于前期出现的右侧肾上腺转移，可采用放疗进行有效的姑息性治疗。

林根教授

仍需关注基因检测结果，此前的讨论中未涉及这一内容。患者耐药后再次进行的基因检测结果显示，KRAS G12R目前无对应的靶向治疗药物，但存在两个值得关注的点：一是IDH1基因突变，该突变在胶质瘤中有相关潜在用药，但在肺癌中的效果尚不明确；二是FGFR1融合，不过这种融合并非常规有明确疗效的类型，常规有效的融合多为FGFR的5'端与其他基因融合，且融合区域不影响其激酶区域，这类情况在胆囊癌等癌症中存在相应靶点。

目前患者的治疗疗效可能已进入瓶颈期，尽管长径无明显变化，但肿瘤体积已开始增长，预计后续一两个月内肿瘤可能会继续增大，病情存在进展趋势，此时需要讨论后续治疗方案。患者虽有一些潜在的基因异常，但并非当前非常明确的可用药靶点，需要进一步深入讨论。患者后续治疗方案的选择相对有限，可以探讨IDH1突变及上述FGFR1融合是否可能带来超出常规治疗的潜在用药可能。此外，尽管患者PD-L1表达超过50%、TMB为H，但初始免疫治疗疗效不佳，后续是否可改用其他免疫治疗也需考量，不过其术前新辅助治疗过程中免疫治疗的效果未达理想状态。

若患者后续治疗陷入困境，可关注IDH1突变，因其突变深度较高。目前针对IDH1突变的治疗药物较多，且部分已在中国获批，所以在没有标准治疗方案的情况下，似乎可以尝试使用这些药物，后续可根据患者情况进行提醒。但需注意的是，这些探索性治疗方案可能并非常规手段。

结束语

在活动最后，林根教授总结道：此次近两小时的讨论解决了三位病人的相关疑惑。多学科讨论是指内科、外科、放疗、影像、病理等多个学科的专业人员共同为患者制定适宜的治疗方案，能够让患者少走弯路，获得最恰当的治疗，同时减轻经济负担，是一种省时、省力、省钱且有效的途径。所有屏幕前的听众及患者朋友都应明确，多学科诊疗是肿瘤诊疗的基本模式，此次讨论过程也展现了各学科相互探讨、最终形成决议的过程。未来，希望对于那些已形成高度一致认识、不存在争议的病例，能参照常规MDT简易程序，在患者有需求时给予肯定答复；进而将更多时间用于确实存在难度、需要多学科深入研讨才能给出恰当建议的病例。

“肺常守护，北京胸科医院MDT云端护航行动”未来也会根据患者需求持续改进，力求为更多患者提供服务，也希望每月的讨论能形成常规，为大家照亮前行之路。后续，直播活动将调整为每月9号定期开展，敬请持续关注，让我们共同守护肺部健康。

首都医科大学附属北京胸科医院

患者门诊申请肿瘤多学科诊疗(MDT)流程

服务对象

自愿申请或门诊出诊医生认为有必要行肿瘤多学科诊疗的患者。

服务时间

每周三下午15时至16时

依据当日肿瘤MDT排班医生级别收费

服务要求

由当日肿瘤MDT主席给予患者及家属诊疗结论。

具体执行流程

患者于当日上午肿瘤门诊就诊（各级别均可，建议挂肿瘤科普通号即可）