摘要：可变剪接（AS，AlteRNAtive splicing）可以将一个基因转录产生的RNA前体，选择性剪接形成多个RNA转录本并产生功能各异的蛋白质或RNA，大大丰富基因组的遗传信息。近年研究发现，可变剪接与心脏发育和心脏疾病密切相关，具体包括：肌节结构相关蛋白
可变剪接（AS，AlteRNAtive splicing）可以将一个基因转录产生的RNA前体，选择性剪接形成多个RNA转录本并产生功能各异的蛋白质或RNA，大大丰富基因组的遗传信息。近年研究发现，可变剪接与心脏发育和心脏疾病密切相关，具体包括：肌节结构相关蛋白的基因（Sarcomeric genes）、离子通道相关基因（Ion channel）、RNA剪接因子（Splicing factors）、细胞信号蛋白（Signaling pathway）和长链非编码RNA（lncRNA）等。
中国科学院上海生命科学学院的高俊丽、肖俊杰团队在CVIA杂志上发表了一篇最新综述《Alternative RNA Splicing in Cardiac Diseases》，本综述系统总结可变剪接在心脏系统的研究进展。肌节结构相关蛋白的基因剪接异常导致心脏疾病，例如，TNNT2基因剪接异常（如内含子15剪接位点突变）产生TNNT2截短的蛋白质，引发家族性肥厚型心肌病[1, 2]。钙调控相关基因，如CaMKIIδ的外显子14发生外显子跳跃，导致蛋白定位错误，引发心肌纤维化。细胞信号蛋白，如血管内皮生长因子（VEGF）家族通过外显子5-8的选择性剪接形成促血管生成（VEGFxxx）或抗血管生成（VEGFxxxb）亚型，两者仅C端6个氨基酸差异，却有相反功能[3]。RNA剪接因子，如RBM20调控多个关键心脏基因（如TTN和CAMK2D）的剪接，其功能失调与扩张型心肌病（DCM）相关[4]。RBM20突变占DCM病例的2~3%[5]。长链非编码RNA，如lncMYH7b通过肌球蛋白重链7b（MYH7b）转录本的选择性剪接形成，调控MYH7与MYH6的比例，影响心脏收缩力[6]。
近年来，第三代测序技术（即mRNA全长测序技术）快速发展，可以更准确、全面地解析心脏发育和心脏疾病中的选择性剪接事件[7]。在治疗方面，反义寡核苷酸（AONs）等已被开发用于精确调节mRNA剪接，展现出潜在的临床治疗价值[8]。
综上，选择性剪接在心脏系统的基因表达调控和疾病发生中扮演重要角色；进一步探索新的剪接调控因子和关键剪接事件，不仅可以揭示心脏疾病的深层病理学机制，还可以开发心脏疾病新颖有效的治疗方法。
参考文献：
1. Thierfelder L, Watkins H, MacRae C, Lamas R, McKenna W, Vosberg HP, et al. Alpha-tropomyosin and cardiac troponin T mutations cause familial hypertrophic cardiomyopathy: a disease of the sarcomere. Cell. 1994;77(5):701-712.
2. Watkins H, McKenna WJ, Thierfelder L, Suk HJ, Anan R, O'Donoghue A, et al. Mutations in the genes for cardiac troponin T and alpha-tropomyosin in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med. 1995;332(16):1058-1064.
3. Woolard J, Bevan HS, Harper SJ, Bates DO. Molecular diversity of VEGF-A as a regulator of its biological activity. Microcirculation. 2009;16(7):572-592.
4. van den Hoogenhof MMG, Beqqali A, Amin AS, van der Made I, Aufiero S, Khan MAF, et al. RBM20 Mutations Induce an Arrhythmogenic Dilated Cardiomyopathy Related to DisturbedCalcium Handling. Circulation. 2018;138(13):1330-1342.
5. Dauksaite V, Gotthardt M. Molecular basis of titin exon exclusion by RBM20 and the novel titin splice regulator PTB4. Nucleic Acids Res. 2018;46(10):5227-5238.
6. Broadwell LJ, Smallegan MJ, Rigby KM, Navarro-Arriola JS, Montgomery RL, Rinn JL, Leinwand LA. Myosin 7b is a regulatory long noncoding RNA (lncMYH7b) in the human heart. J Biol Chem. 2021;296.
7. Gan PH, Wang ZN, Bezprozvannaya S, McAnally JR, Tan W, Li H, et al. RBPMS regulates cardiomyocyte contraction and cardiac function through RNA alternative splicing. Cardiovascular Research. 2024;120(1):56-68.
8. Wheeler TM, Sobczak K, Lueck JD, Osborne RJ, Lin X, Dirksen RT, Thornton CA. Reversal of RNA dominance by displacement of protein sequestered on triplet repeat RNA. Science. 2009;325(5938):336-339.
通讯作者介绍：
高俊丽博士毕业于中国科学院上海生命科学学院，后在美国梅奥医学院（Mayo Clinic）进行博士后研究，2023年入选上海市海外高层次人才，具有扎实的分子生物学和细胞生物学研究背景。其研究结合生物信息学分析与分子生物学实验的优势，围绕应激颗粒SGs、肌萎缩及RNA代谢开展研究，相关成果发表在Science Translational Medicine、Genes and Development，Nature Communications等国际权威期刊。
来源：ISE国际科学编辑
