全球视野下的T2DM相关CKD管理革新：nsMRA引领心肾保护新纪元

摘要：2型糖尿病（T2DM）相关慢性肾脏病（CKD）常伴随血流动力学改变、代谢紊乱及炎症纤维化，共同导致不良心肾结局。在管理中，相较于调控血流动力学和强化控糖，抗炎抗纤维化是相对短板。随着非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA，如非奈利酮）等创新药物的突破，T2D

2型糖尿病（T2DM）相关慢性肾脏病（CKD）常伴随血流动力学改变、代谢紊乱及炎症纤维化，共同导致不良心肾结局。在管理中，相较于调控血流动力学和强化控糖，抗炎抗纤维化是相对短板。随着非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA，如非奈利酮）等创新药物的突破，T2DM相关CKD的早期干预取得重要进展。因此，早期筛查、联合干预及主动风险管理以改善患者长期心肾预后，已成为临床迫切需求。

在近期于京沪两地成功举办的“肾知泌解——2025糖尿病合并肾病临床管理推进项目”巡讲中，国内外内分泌及肾病领域权威专家汇聚一堂，共同探讨T2DM相关CKD管理的前沿进展。会议特邀国际专家美国代谢研究所Yehuda Handelsman教授，从全球视角剖析T2DM相关CKD的疾病负担与诊疗挑战，并深入解读nsMRA非奈利酮在心肾保护中的关键作用及循证证据。本篇将重点呈现全球视角下的T2DM相关CKD疾病认知与管理策略革新。

全球视角：nsMRA用于糖尿病合并CKD治疗——改善心肾结局的关键支柱

Yehuda Handelsman教授在报告中强调，糖尿病已成为全球重大健康威胁，2019年影响4.63亿成人，预计2045年将突破7亿[1]。其严重后果不仅在于高血糖本身，更在于并发症——约40%的T2DM患者会进展为糖尿病肾病（DKD），而DKD占所有CKD病例的一半；更严峻的是，90%的DKD患者最终死于心力衰竭或动脉粥样硬化性心血管事件，仅少数（10%）进展至肾衰竭[2]。白蛋白尿是预测心肾疾病结局的关键早期指标，尿白蛋白肌酐比值（UACR）升高和估算肾小球滤过率（eGFR）降低均显著增加心血管死亡和肾脏事件风险，且风险随CKD严重程度递增[3,4]，凸显早期干预的迫切性。

靶向心肾损伤重要机制：非奈利酮抗炎抗纤维化，带来治疗新突破

尽管采用标准治疗，T2DM合并CKD患者仍面临CKD进展高风险[5-7]，驱动因素包括血流动力学异常、代谢紊乱以及炎症纤维化[8-10]。前两者已有多种疗法，但针对炎症纤维化的治疗长期缺失。盐皮质激素受体（MR）在肾脏、心脏及血管组织等广泛分布，其过度激活通过稳态失调及炎症纤维化进程导致心肾损伤。非奈利酮作为一种新型选择性nsMRA，精准靶向MR过度激活，发挥抗炎抗纤维化作用，提供心肾双重保护（图1），现已成为T2DM相关CKD患者的重要治疗选择。

图1. 非奈利酮：一种新型选择性nsMRA，阻断MR过度激活

里程碑式研究奠定心肾保护基石：非奈利酮的循证之路

FIGARO-DKD[11,12]和FIDELIO-DKD[13,14]两项里程碑研究共同证实了非奈利酮在T2DM合并CKD患者中的心肾保护作用。其汇总分析FIDELITY[15]提供了该领域规模最大（>13 000例患者）、覆盖人群最广（涵盖不同CKD分期）的Ⅲ期临床证据，夯实了其卓越疗效（图2）和安全性：显著降低肾脏复合结局风险达23%；显著降低心血管复合结局风险14%，且独立于基线肾功能或SGLT2i/GLP-1RA使用；对血压影响轻微，不影响血糖，高钾血症发生率虽有增加但导致停药罕见。

图2. FIDELITY汇总分析：非奈利酮显著降低肾心结局风险

纳入FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD和FINEARTS-HF的进一步汇总分析FINE-HEART研究[16]表明，非奈利酮可为广泛心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征患者带来多重获益（图3），包括降低心血管事件、肾脏复合结局风险以及全因死亡风险，且安全性和耐受性良好，确立了其在CKM综合征管理中的重要地位。

图3. FINE-HEART预设疗效终点

突破性联合策略：CONFIDENCE研究引领早期强化治疗新格局

近期公布的CONFIDENCE研究[17]标志着T2DM合并CKD治疗策略的重大革新，证实同步起始非奈利酮与SGLT2i联合治疗具有疗效叠加效应：

早期快速、显著降低UACR：联合治疗组14天内UACR降幅即超过30%，180天时降幅达52%，显著优于任一单药治疗（图4）；

安全性良好且可控：导致停药的高钾血症少见。研究观察到起始联合后出现的初始eGFR下降可预测，且在停药后基本可逆。

图4. 同步起始联合非奈利酮与SGLT2i治疗疗效叠加，优于任一单药治疗

CONFIDENCE研究为临床实践提供了关键证据：对于T2DM合并CKD患者，在疾病早期即同步启动非奈利酮与SGLT2i联合治疗，能够实现UACR的快速、显著和协同性降低，最大化心肾保护潜力，且安全性可控。这确立了早期、主动的“双支柱”联合策略作为优化T2DM合并CKD患者预后的重要选择。

未来展望：非奈利酮持续拓展心肾保护疆域

非奈利酮的探索仍在深入，多项进行中的研究（如FINEOVATE、MOONRAKER、THUNDERBALL、FINE-ONE、FIND-CKD、FIONA）涵盖各类肾脏疾病合并心衰、心衰、CKD、CKD合并1型糖尿病（T1DM）、非糖尿病性CKD以及CKD儿童和青少年等广泛人群，有望重塑更广泛人群的心肾保护格局。

北京场专家讨论：

非奈利酮临床实践与研究方向

在讨论环节中，首都医科大学附属北京积水潭医院霍丽丽教授结合临床实践指出，当前非奈利酮20 mg标准剂量应用比例仍有提升空间，10 mg剂量在真实世界中已展现良好疗效；既往多采用序贯治疗模式，但随着循证证据积累，起始联合SGLT2i等治疗策略具有可行性。首都医科大学宣武医院孙宇教授则展望未来研究方向，强调FINE-ONE研究对探索非奈利酮在T1DM合并CKD患者中的治疗价值具有重要意义，有望填补该领域治疗空白。两位专家一致认为，非奈利酮的临床应用需结合剂量优化、联合治疗及适应症拓展，以最大化患者心肾获益。

结语

本次巡讲通过国际权威专家的视角，清晰描绘了T2DM相关CKD带来的沉重疾病负担及早期干预的紧迫性。非奈利酮作为创新nsMRA，直击炎症纤维化核心机制，其强大的心肾保护作用已被FIGARO-DKD、FIDELIO-DKD、FIDELITY及FINE-HEART等里程碑式研究以及CONFIDENCE研究展现的早期联合优势所证实，为全球患者提供了改善长期预后的关键武器。专家讨论进一步解析了非奈利酮的优化应用策略，以及对治疗模式转变和未来探索方向的见解。

下篇报道将聚焦中国经验，深入探讨如何在“见微知危”理念下实现糖尿病相关CKD的早期筛查与强化管理，敬请期待！