新型降糖周制剂助力T2DM患者全面改善临床结局

摘要：随着老龄化进程的加快和人们生活方式的转变，2型糖尿病（T2DM）的发病率逐年上升且呈年轻化趋势，已经成为危害人类健康的主要疾病之一。T2DM人群不仅存在高血糖，还常伴有代谢综合征，如高血压、高血脂、肥胖等，使其大血管及微血管并发症发生发展风险显著增加，其中心血

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随着老龄化进程的加快和人们生活方式的转变，2型糖尿病（T2DM）的发病率逐年上升且呈年轻化趋势，已经成为危害人类健康的主要疾病之一。T2DM人群不仅存在高血糖，还常伴有代谢综合征，如高血压、高血脂、肥胖等，使其大血管及微血管并发症发生发展风险显著增加，其中心血管疾病是导致我国糖尿病患者死亡的最主要原因[1]。随着心血管结局试验（CVOT）证据的积累，国内外管理指南T2DM糖尿病管理路径导向由降糖向个体化治疗转变，其中优先考虑患者是否合并心血管疾病。对于合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的患者，优先推荐具有心血管获益证据的胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）[2]。在2022年美国糖尿病协会（ADA）《糖尿病诊疗标准》中，对于合并ASCVD/高危因素的T2DM患者，GLP-1RA的使用更是跃居一线地位[3]。

GLP‑1RA是一种新型降糖药物，可以与多个器官和组织的胰高糖素样肽‑1受体结合，刺激胰岛β细胞增殖、分化，抑制其凋亡，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素合成与分泌。此外，GLP‑1RA还能抑制胰高血糖素的分泌，同时增加脂肪、肌肉组织葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄糖产生，延缓胃排空，抑制摄食中枢，从而有效降低血糖。

司美格鲁肽作为一种新型长效GLP‑1RA，首次于2017年12月在美国批准上市，而后于2021年4月在我国批准上市。其通过基因重组技术对天然人类GLP-1进行修饰，使其体内半衰期显著延长。这种创新设计使得司美格鲁肽能够每周仅需一次给药，同时保持高达94%的GLP-1氨基酸序列同源性[4]，并具有良好的安全性。全球范围内进行的多中心SUSTAIN（Semaglutide Unabated Sustainability in Treatment of Type 2 Diabetes）系列临床试验表明，司美格鲁肽降糖效果显著[5‑9]。SUSTAIN China研究结果证实，在中国T2DM患者中，司美格鲁肽1.0mg每周一次注射，治疗30周后糖化血红蛋白（HbA1c）降幅高达1.8%，HbA1c达标率高达86.1%，且低血糖发生率极低。这为该药物在中国T2DM患者中的临床应用提供了充足的循证依据。此外，GLP-1RA能够以葡萄糖浓度依赖的方式降低血糖。当机体血糖升高时，GLP-1RA可刺激胰岛素分泌而抑制胰高糖素分泌；当血糖降低时，GLP-1RA不再促进胰岛素分泌，而对胰高糖素抑制作用消失，即只有在血糖水平升高的情况下，GLP-1RA才发挥降糖作用。SUSTAIN系列研究证实，司美格鲁肽在降糖的同时，严重或确证性低血糖发生率极低[5‑9]。因此，司美格鲁肽在不同的基线状态下均无需调整使用剂量。T2DM患者常伴有多种心血管危险因素，其中约58%伴有超重或肥胖，42%伴有血脂异常，60%伴有高血压，由此可见，糖尿病患者的多因素综合管理难度较大[11]。制定降糖方案时，兼具心血管获益的药物成为了临床选择的考虑要点。有Meta分析显示，对于T2DM患者，无论是合并有ASCVD，或仅合并ASCVD危险因素，GLP-1RA均具有主要心血管不良事件（MACE）发生风险获益[12]。SUSTAIN 6研究结果显示，在原有降糖治疗基础上，对比安慰剂，司美格鲁肽可显著MACE风险26%，显著降低非致死性卒中风险39%[13]。基于循证医学证据，美国食品与药品监督管理局及中国国家药品监督管理局批准了司美格鲁肽可用于T2DM合并心血管疾病患者以降低MACE（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）风险。最新的横断面研究显示，我国32.5%的T2DM患者合并慢性肾脏疾病（CKD），其中知晓率和筛查率仅为26%和55.3%，且血糖、血脂等综合达标情况不佳[14]。尽管目前现有的治疗手段已经显示出对肾脏保护的效果，但有诸多患者仍面临床肾功能下降和不良临床结局的问题。因此，领域学者更加热衷于探索新的治疗手段，包括使用GLP-1RA。FLOW研究是GLP-1RA首个且目前唯一将肾脏结局作为主要研究终点的随机对照临床试验。该研究证实，司美格鲁肽1.0mg在T2DM伴CKD成人患者中具有明确的肾脏获益[15]。SUSTAIN 1~7研究数据显示，长期应用司美格鲁肽的患者大量蛋白尿及微量蛋白尿水平均显著下降，提示司美格鲁肽具有肾脏保护作用，并有助于改善肾脏结局[16]。SUSTAIN 6研究证实，司美格鲁肽对复合肾脏结局有益[17]。西班牙一项多中心、回顾性关于T2DM合并CKD患者使用司美格鲁肽的真实世界研究显示，T2DM合并CKD的患者皮下注射司美格鲁肽12个月后，除了血糖、血压等指标出现明显改善外，尿白蛋白/肌酐比值（UACR）水平>300mg/g的患者，尿白蛋白水平下降超过50%[18]。GLP‑1RA对肾脏的保护作用可能通过多种机制达成，包括抑制炎症反应、抗氧化应激、减轻肾脏高滤过、改善纤维化以及利尿等作用。

始于降糖，血压、血脂代谢获益，常备不懈

司美格鲁肽不仅具有显著的降糖效果，还能改善血脂、血压等代谢指标。SUSTAIN1~7研究证实，使用司美格鲁肽治疗的患者总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平下降，高密度脂蛋白胆固醇水平上升[19,20]。此外，司美格鲁肽还展现出降低血压的效果，其降压效果较艾塞那肽、度拉糖肽更明显[6,7]。上述作用可能与GLP‑1RA血管内皮细胞功能改善、血管舒张和利尿等机制相关。 小结

目前国内外T2DM管理指南、共识和声明均强调兼顾降糖与改善心血管结局，在控制血糖的同时对心血管代谢危险因素进行综合管理，同时将GLP-1RA归为具有心血管代谢获益的降糖药物，并建议将其用于有心血管疾病或心血管高危因素的T2DM患者。

司美格鲁肽在天然GLP-1基础上进行了氨基酸替换和脂肪酸侧链添加，同时保留了高达94%的氨基酸序列同源性，此结构变化增加了药物使用的安全性，并延长半衰期至165小时。患者只需每周1次皮下注射，明显减少了注射次数，提高了患者的依从性。

此外，司美格鲁肽在强效降糖的同时，能够改善血压、血脂，降低心血管事件发生风险，同时还展现出对肾脏的保护作用。对于具有心血管疾病、肾脏疾病，以及合并代谢综合征的患者，司美格鲁肽显示出潜在的优势的良好的疗效，值得在临床实践中进一步验证及推广。

专家简介

童强

参考文献：

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