摘要：2型糖尿病（T2DM）本身即是心血管事件的高危因素，数据显示[1]，大约50%~60%的慢性肾脏病（CKD）患者在进展至终末期肾脏病（ESRD）之前死于心血管事件。因此，对于T2DM相关CKD患者，切实降低心血管风险与延缓肾脏疾病进展同等重要。非奈利酮作为一种
编者按：2型糖尿病（T2DM）本身即是心血管事件的高危因素，数据显示[1]，大约50%~60%的慢性肾脏病（CKD）患者在进展至终末期肾脏病（ESRD）之前死于心血管事件。因此，对于T2DM相关CKD患者，切实降低心血管风险与延缓肾脏疾病进展同等重要。非奈利酮作为一种新型非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA），已被多项大型临床研究证实能显著降低T2DM相关CKD患者的尿白蛋白肌酐比（UACR），同时减缓肾脏疾病进展和降低心血管事件发生风险，发挥肾心双重保护，是目前T2DM相关CKD综合管理中的重要支柱。
在今年的美国心脏病学会（ACC）2025年会上，发布了一项基于非奈利酮FIDELITY研究数据的中介分析（Mediation Analysis）数据。该分析将UACR降低、收缩压降低作为中介变量，深入探讨UACR、收缩压以及两者综合作用对于非奈利酮心血管临床获益的介导效应。这有助于厘清非奈利酮应用、短期临床指标变化与心血管结局事件之间的内在关联，从而进一步支持非奈利酮早期应用对于T2DM相关CKD患者获益的重要价值。本刊特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院余学锋教授对该研究进行解析，以飨读者。
研究方法
本项中介分析研究为FIDELITY研究的一项事后分析[2] ，利用FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD两项Ⅲ期临床试验中的12 143例T2DM相关CKD患者（以1：1的比例随机接受非奈利酮或安慰剂治疗）的汇总数据，评估以下中介变量对于心血管终点的介导效应：从基线到第4个月时体重、收缩压、电解质（血清钾）和UACR的变化。采用参数化加速失效时间回归模型，分布设为Weibull分布，并使用R、SAS和Stata进行数据统计分析（图1）。
图1：中介模型的有向无环图
T代表暴露（治疗分配；非奈利酮为T=1，安慰剂为T=0），Y为发生心血管事件的时间，M代表受关注的中介变量（M=ΔlogUACR，基线与第4个月之间的logUACR变化，相当于基线与第4个月之间的UACR比率的对数）
数据解析
两组间的基线特征和药物使用情况总体均衡。患者平均年龄64.7岁，男性占比69.8%，平均估算肾小球滤过率（eGFR）57.7 ml/min/1.73 m2，UACR中位数516 mg/g，平均糖化血红蛋白（HbA1c）为7.7%、收缩压 137 mmHg、体重88 kg、血钾4.4 mEq/L，肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）和胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）使用率分别为99.8%、6.7%和7.2%。7.5%的患者合并心衰病史，44.9%合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）。
研究结果显示，与安慰剂组相比，非奈利酮组在第4个月时UACR显著降低了32.2%（95%CI：30.3%~34.2%）、收缩压降低3.6 mmHg（95%CI：3.1~4.1）、体重减轻0.23 kg（95%CI：0.13~0.32），血清钾增加0.19mEq/L（95%CI：0.17~0.20）。除UACR变化外，收缩压、血钾和体重的变化虽具统计学意义，但幅度相对有限（表1）。
表1. 基线、4个月变化以及中介变量的变化差异
所有针对4个月变化的分析都调整了以下变量：年龄、性别、种族、使用ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂、心血管疾病史、基线eGFR分层、基线体重、钾、UACR和收缩压，以及基线时使用SGLT2抑制剂或GLP1RA，还有糖化血红蛋白。
中介分析进一步揭示了UACR降低和血压降低在非奈利酮心血管保护作用中的具体贡献。单独来看，UACR降低介导了非奈利酮对心血管复合结局39%的作用，收缩压降低介导了21%的作用，而体重和血清钾水平的变化对心血管结局无显著介导作用。若将基线至第4个月期间UACR与收缩压的变化共同纳入分析，则两者联合介导了50%的心血管结局获益。简言之，非奈利酮治疗4个月后，尿白蛋白和收缩压的改善共同介导了其心血管保护效应的50%，这一作用机制可能与内皮功能改善相关（表2）。
表2. 各中介变量对心血管复合结局的介导效应（n=12 143）
NDE=自然直接效应，NIE=自然间接效应。中介占比是指由于中介变量导致的非奈利酮对心血管结果总效应的百分比。体重变化和血清钾变化所介导的占比并不显著。
在收缩压降低5 mmHg、UACR降低30%以及二者联合降低的情况下，安慰剂组和非奈利酮组的累积心血管结局模型预测结果如图2。从图中可见，仅收缩压降低时的累积生存曲线分离程度较轻微，而UACR降低时的分离程度更大，当二者联合作用时，生存曲线的差异最为显著。
图2：心血管事件的累积发生率
专家点评
余学锋教授
华中科技大学同济医学院附属同济医院
去年一项有关非奈利酮早期降低UACR与改善CKD患者预后的中介分析发现[3]，当把4个月内UACR降幅作为连续变量进行分析时，在4年内分别介导了非奈利酮治疗对肾脏和心血管结局的84%和37%的效果；当把UACR变化作为二元变量进行分析时（即是否满足指南建议的30%的UACR降低阈值），UACR降幅≥30%（相对于更少降幅）分别介导了64%和26%的肾脏和心血管结局。也就是说，早期白蛋白尿的减少在很大程度上介导了非奈利酮显著降低CKD进展风险，但仅部分降低心血管事件风险（非奈利酮中介分析结果发表：早期降低UACR可改善CKD合并T2D患者预后）。
今年ACC新发布的中介分析，在去年相关研究的基础上，对非奈利酮的心血管保护效应进行了更为系统且深入的探讨。分析结果显示，UACR降低与收缩压降低对于非奈利酮心血管获益介导效应均是独立的，未观察到显著的交互效应[如表2所示，无论是否纳入A（暴露，即非奈利酮）*M（关注的中介变量，即UACR降低或收缩压降低）交互项，两类中介变量对终点的介导效均保持一致]。当UACR降低与血压降低效应协同存在时，可介导最高的心血管保护效应。从机制层面来看，非奈利酮可能是通过独立的靶器官抗炎抗纤维化和血流动力学的影响发挥综合的效应。
本项中介分析对阐明非奈利酮的心血管获益机制具有重要价值，提出其可能通过改善内皮细胞功能实现保护效应。既往动物实验数据也显示[4-5]，非奈利酮可诱导血管壁中超氧化物歧化酶、磷酸化蛋白激酶B单克隆抗体和磷酸化一氧化氮合成酶上调，减少氧化应激和内皮细胞凋亡，同时促进内皮细胞损伤后的早期恢复，加速再内皮化过程，显著减少醛固酮诱导的内皮细胞凋亡。
当前国内外权威指南已一致推荐非奈利酮作为T2DM相关CKD患者的标准治疗药物，同时2025年ADA糖尿病诊疗标准也明确提出将UACR降低≥30%作为T2DM相关CKD的关键治疗目标[6-8]。因此，在临床实践中早期应用非奈利酮、通过实现UACR 30%以及更大程度的降低，可显著优化患者远期心肾获益；若合并高血压的患者应用非奈利酮后，可在UACR降低的同时获得进一步的血压下降（如＞5 mmHg），可能获得更显著的心血管保护效益。
尽管研究在揭示非奈利酮心血管保护作用机制方面取得了重要进展，但其结果仍存在一定的局限性。该研究结果仅限于非奈利酮，不能推广到其他药物。未来期待长周期随访研究以及不同联合用药方案的数据，以进一步探索和支持非奈利酮肾脏和心血管保护作用的长期效应、潜在机制和协同效应，更充分地辅助T2DM相关CKD患者的实际获益。
结语
非奈利酮作为一种新型nsMRA药物，正在逐步积极影响T2DM相关CKD患者的治疗格局。临床医生应密切关注这一领域的研究进展，科学合理地应用非奈利酮，为患者的健康保驾护航。同时，我们也期待未来更多高质量的研究涌现，共同推动T2DM相关CKD患者治疗水平的提升和发展。
参考文献
1.2020 USRDS ANNUAL DATA REPORT.Chapter 3: Morbidity and Mortality in Patients with CKD.
2.MECHANISMS OF CARDIOVASCULAR BENEFIT WITH FINERENONE—A CAUSAL MEDIATION ANALYSIS OF THE JOINT EFFECTS OF SYSTOLIC BLOOD PRESSURE AND ALBUMINURIA REDUCTION. ACC 2025. Poster991-21.
3.Agarwal R, et al. Ann Intern Med. 2023 Dec; 176(12): 1606-1616.
4.Raquel GB,et al. Front Pharmacol. 2018 Oct 9; 9: 1131.
5.Dutzmann J,et al. PLos One. 2017 Sep 19; 12(9): e0184888
6.American Diabetes Association Professional Practice Committee. Diabetes Care. 2025; 48(Suppl. 1): S239-S251.
7.中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2025; 17(1): 16-139.
8.Navaneethan SD, et al. Am J Kidney Dis . 2025 Feb;85(2):135-176.
来源：国际糖尿病
