摘要：近年来，人工智能在药物研发领域异军突起，尤其在 mRNA 疫苗研发中，已成为提升研发效率与精准度的关键工具，备受生物制药行业和各国政府的高度关注。而最近一款由基于AI肿瘤新抗原预测算法的个性化 mRNA 癌症疫苗 EVM16 应运而生，并迅速引发广泛关注。
近年来，人工智能在药物研发领域异军突起，尤其在 mRNA 疫苗研发中，已成为提升研发效率与精准度的关键工具，备受生物制药行业和各国政府的高度关注。而最近一款由基于AI肿瘤新抗原预测算法的个性化 mRNA 癌症疫苗 EVM16 应运而生，并迅速引发广泛关注。
据美通社报道，日前EVM16已正式拉开首次EVM16CX01人体试验（FIH）的大幕！首位患者已在北京大学肿瘤医院成功接受了EVM16治疗，这一消息如同一颗重磅炸弹，在癌症治疗领域掀起轩然大波！本次试验由国内顶尖的北京大学肿瘤医院和复旦大学上海肿瘤医院强强联合开展，旨在全方位、深层次评估EVM16单药，以及与PD-1抗体联合治疗晚期或复发性实体瘤患者时的安全性、耐受性、免疫原性，挖掘它的初步疗效。
这不仅是EVM16研发的关键转折点，更是癌症疫苗临床开发进程中一座不朽的里程碑！它标志着基于AI的肿瘤新抗原预测算法和临床验证的mRNA平台，成功跨越理论阶段，迈向人体试验的重要征程。让我们拭目以待其效果，同时也期望在后续的研究中，EVM16可以彰显出强大的治疗潜力，为全球癌症患者点亮生命的希望，带来全新的、革命性的治疗方案！全球肿瘤医生网小编也将持续关注并及时更新后续报道。
一、EVM16：借AI之力，打造前沿个性化 mRNA癌症疫苗
EVM16是云顶新耀（Everest Medicines）自主研发的一款个性化mRNA癌症疫苗基于每位患者肿瘤的特异性突变定制。云顶新耀借助专有的EVER-NEO-1算法（一种基于AI的肿瘤新抗原预测算法，可以识别大多数已报告的肿瘤新抗原，以及部分此前未报告的新抗原），预测出具有高免疫原性潜力的肿瘤新抗原，并通过LNP递送系统，将表达肿瘤新抗原的mRNA高效递送至人体，激活肿瘤新抗原特异性T细胞免疫反应，实现对肿瘤细胞的杀伤，从而抑制肿瘤生长。
在临床前研究中，不同小鼠模型接种EVM16疫苗，均刺激产生了强烈的肿瘤特异性T细胞反应。在同基因小鼠模型中，EVM16显著抑制了肿瘤生长。EVM16与PD-1抗体联合使用时，二者具备协同作用，这为临床环境下EVM16与检查点抑制剂的联合应用提供了支持。此外，临床前毒性研究表明，EVM16重复给药的安全性良好，耐受性佳。
▲截图源自“PR Newswire”
综上所述，临床前研究证实EVM16安全有效，有望使癌症患者获益。研究人员对即将开展的临床试验充满信心，相信能取得积极成果，为全球癌症患者带来创新治疗方案，给生命受到严重威胁的患者开辟更多的治疗途径！
二、mRNA疫苗凭三大优势，重塑癌症治疗新赛道
mRNA 疫苗，全称 “信使核糖核酸疫苗”，是一类癌症治疗性疫苗，通过编码表达肿瘤特异性抗原（TAA 或 TSA）及相关细胞因子，激活人体免疫系统，促使免疫系统识别并对抗体内癌细胞。目前，这类疫苗适用于黑色素瘤、结直肠癌（CRC）、非小细胞肺癌（NSCLC）等多种侵袭性、转移性实体瘤的治疗。与手术、化疗和放射疗法等传统癌症治疗手段相比，mRNA 癌症疫苗具有显著优势：
1、强大的免疫原性：mRNA 疫苗既能引发强劲的体液免疫反应，又能激发细胞介导的免疫反应，展现出强大的抗肿瘤效能，有力对抗癌细胞。
2、全身性免疫激活：对于难以通过手术治愈的转移性肿瘤，mRNA 癌症疫苗可激发全身性免疫反应，有效弥补手术的局限性，抑制肿瘤转移。
3、长效免疫记忆：mRNA 癌症疫苗能够建立并维持长期的免疫记忆，使免疫系统持续对肿瘤细胞保持警惕，降低肿瘤复发风险 。
▼mRNA疫苗在癌症治疗中的优势
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三、个性化新抗原疫苗联合抗PD-1，暴击黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌
新抗原源自癌细胞突变，是T细胞介导的抗肿瘤免疫的重要靶点。近期，《cell》报道了个性化新抗原疫苗NEO-PV-01与PD-1阻断剂联合治疗晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌或膀胱癌患者的首个开放标签Ib期临床试验（NCT02897765）。本次试验共纳入82例不可切除或转移性黑色素瘤、吸烟相关非小细胞肺癌（NSCLC）、膀胱尿路上皮癌（TCC）患者，这些患者组成意向治疗（ITT）组。其中，60名患者接种了至少1剂疫苗，具体包括27名黑色素瘤患者、18名非小细胞肺癌患者、15名膀胱癌患者。结果显示如下：
1、客观缓解率（ORR）：在接种疫苗的患者（N=60）中，黑色素瘤患者客观缓解率（ORR）为59%（95%CI：39%-78%），非小细胞肺癌患者为39%（95%CI：17%-64%），膀胱癌患者为27%（95%CI：8%-55%）。值得一提的是，在接种疫苗前病情进展的14名患者中，1名非小细胞肺癌患者接种疫苗后出现部分缓解（PR），1名膀胱癌患者病情稳定（SD）。
▲图源“cell”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
2、中位无进展生存期（PFS）：在接种疫苗的患者（N=60）中，黑色素瘤患者中位PFS为23.5个月（95%CI：6.6，NE），非小细胞肺癌患者为8.5个月（95%CI：3.9，NE），膀胱癌患者为5.8个月（95%CI：2.8，12.7）。
3、中位总生存期（OS）：在接种疫苗的患者（N=60）中，膀胱癌队列的中位OS为20.7个月（4.8，NE）；黑色素瘤和非小细胞肺癌队列的中位OS尚未达到。此外，1年OS率分别为96%（黑色素瘤患者，95%CI：76%–99%）、83%（非小细胞肺癌患者，95%CI：57%–94%）、67%（膀胱癌患者，95%CI：38%–85%）。
四、mRNA疫苗联合CAR-T暴击实体瘤，疾病控制率达67%，一例患者完全缓解超10个月
BNT211是BioNTech公司研发的一款独特的CAR-T细胞扩增mRNA疫苗相结合的治疗方法，将靶向CLDN6（癌胚抗原的一种，在多种实体瘤中高度特异性表达）抗原的CAR-T细胞疗法，与表达CLDN6抗原的mRNA疫苗（CARVac）相结合，疫苗的注射有助于将全身RNA，递送至淋巴器官中的抗原呈递细胞（APC），从而增强抗癌效果。
世界知名期刊《自然医学（Nature medicine）》报道了“BNT211-01的1/2期临床试验结果（NCT04503278）”，旨在评估CLDN6 CAR-T细胞单独使用，及与CARVac联合使用，对复发或难治性CLDN6阳性实体瘤的治疗效果。本次接受治疗的22名复发或难治性CLDN6阳性实体瘤患者中，13例为睾丸癌、4例为浆液性癌，此外，胃腺癌、子宫内膜癌、促纤维化小圆细胞瘤（DSRCT）、输卵管浆液性癌、原发性不明癌各1例。
结果显示：在21可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）达到33%（详见下图）。在较高剂量水平下治疗的生殖细胞肿瘤患者的反应率最高，ORR高达57%。其中，6例患者达到部分缓解（PR）；另有1例幸运患者奇迹般的获得完全缓解（CR）。数据截止时，CR持续了10.5个月。疾病控制率（DCR）为67%，7名患者显示病情稳定（SD），5名患者靶病变缩小可量化。所有7名反应者的中位缓解持续时间（DOR）为2.8个月。
▼所有疗效可评估患者（n=21）治疗后的反应示例图
▲图源“nature medicine”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
值得一提的是，其中一位生殖细胞肿瘤（GCT）患者的治疗效果尤为突出。该患者最初被诊断为混合型生殖细胞肿瘤（GCT），此前接受过5种化疗方案，包括顺铂为基础的化疗、大剂量化疗联合自体干细胞移植（HDCT/ASCT）、吉西他滨/奥沙利铂/紫杉醇治疗，还经历了多次手术和放疗。在接受HDCT卡铂/依托泊苷三线化疗5年后，肿瘤晚期复发，包含畸胎瘤和卵黄囊肿瘤。入组试验前，卵黄囊肿瘤成分再次复发，并首次出现肺转移，且病情进展迅速，筛选和治疗（ACT）期间靶标总和增加37%。该患者80%的肿瘤细胞CLDN6膜染色≥2+阳性。经淋巴细胞清除化疗（LD）后，患者接受单剂量CLDN6 CAR-T细胞治疗。
结果显示：治疗12周后的PET-CT扫描显示，该患者肺部大块转移灶完全消失，实现代谢完全缓解（CR）（详见图a）。
肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP）检测表明，治疗后AFP在7天内下降50%，且在后续随访中持续得到控制（详见图b）。
CT扫描显示，肺部大块转移灶被完全清除，截至治疗后52周的最新扫描，患者持续维持完全缓解（CR）状态（详见图d）。
五、BNT122直击胰腺癌痛点，缔造无复发生存超1年佳绩
BNT122（自体cevumeran，研发代码RO7198457）是一种个体化新抗原mRNA疫苗，能编码20余种不同的特异性新抗原，临床应用于胰腺导管腺癌（PDAC）治疗，旨在降低疾病复发率，延长患者生存时间。
BNT122治疗胰腺导管腺癌的Ⅰ期临床研究数据，同步发表在全球知名期刊《Nature》中，该研究共入组34例胰腺导管腺癌患者，其中28例患者接受了手术治疗。术后，19例患者使用阿替利珠单抗（Atezolizumab）进行治疗。在这19例患者中，16例随后接种了BNT122疫苗，且其中15例还接受了mFOLFIRINOX（改良版四药化疗方案，包含氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康和奥沙利铂）治疗。
结果显示：8例对治疗无应答患者的中位无复发生存时间（RFS）为13.4个月[P=0.003，风险比(HR)=0.08（95%置信区间(CI)0.01–0.4）]。整体而言，Ⅰ期临床数据证实，BNT122与阿替利珠单抗、mFOLFIRINOX联合使用，不仅安全可行，疫苗所激活扩增的T细胞还具有持久性，对预防肿瘤复发起到积极作用。
特别值得关注的是，29号患者在治疗期间血清CA19-9水平升高，并且出现了新的7mm肝脏病变。但后续成像检查发现，该病变消失。这一现象表明，BNT122疫苗可能具备根除微转移病灶的能力（详见下图）。
▼接种BNT122疫苗前后患者腹部MRI对比
▲图源“nature”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除
六、小编寄语
mRNA癌症疫苗作为癌症疫苗领域的一股清流，既能刺激强大的免疫反应，又能降低不良反应，增强机体抗癌的能力！截至目前，美国国立卫生研究院（NIH）临床试验网站上共收录了7000余项在研的癌症疫苗项目，其中mRNA疫苗就多达600余项，此外，还包括树突细胞（DC）疫苗、新抗原疫苗等，为肺癌、胰腺癌、肝癌、乳腺癌、黑色素瘤等实体瘤患者，带来了新的曙光！小编也期望能迎来更多癌症疫苗获批上市的好消息，让更多的实体瘤患者获益，最终实现“打一针就能精准抗癌”的美好愿景！
七、参考资料
[1]Wang B,et al.Recent advances in mRNA cancer vaccines: meeting challenges and embracing opportunities[J]. Frontiers in immunology, 2023, 14: 1246682.
[2]Ott P A,et al.A phase Ib trial of personalized neoantigen therapy plus anti-PD-1 in patients with advanced melanoma, non-small cell lung cancer, or bladder cancer[J]. Cell, 2020, 183(2): 347-362. e24.
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31141-7?_returnURL=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867420311417?showall=true
[3]Mackensen A,et al.CLDN6-specific CAR-T cells plus amplifying RNA vaccine in relapsed or refractory solid tumors: the phase 1 BNT211-01 trial[J].Nature Medicine,2023,29(11):2844-2853.
[4]Rojas L A,et al.Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer[J].Nature,2023,618(7963):144-150.
[5]https://www.prnewswire.com/news-releases/everest-medicines-announces-first-patient-dosed-with-evm16-its-first-internally-developed-personalized-mrna-cancer-vaccine-302394358.html
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