摘要：传统单克隆抗体药物只能针对一个靶点，在应对复杂、多通路的肿瘤发生与免疫逃逸机制时存在局限。双特异性抗体（bsAbs，bispecific antibodies）通过分子工程设计，使一个抗体分子同时结合两种不同的抗原，既可以连接不同类型的细胞，也可以同时阻断或激
传统单克隆抗体只能结合单一靶点，而双抗可以同时触发或调节多条信号通路，实现更全面、更高效的抗肿瘤作用。
这种抗体在自然界并不存在，需要通过重组DNA技术或细胞融合技术人工制备。双抗增加了另一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强、可较准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性。
同时结合肿瘤相关抗原（如CD19、DLL3等）和T细胞表面的抗原（如CD3），将T细胞直接引至肿瘤细胞附近，激活细胞毒性杀伤作用。
同时结合两种肿瘤位点，如免疫抑制检查点（如PD-1/PD-L1、CTLA-4、TIGIT等），解除多重抑制信号，增强免疫反应。
片段型（Fragment-based）双抗、IgG型（Fc-based/IgG-like）双抗和联合型双抗。
类型 代表结构 优点 缺点 代表药物
片段型 BiTE, DARTs, TandAbs 分子量小、组织渗透性好 半衰期短，需持续给药 Blinatumomab, Tebotelimab
IgG型 CrossMAbs, Triomabs, DuetMabs 半衰期长，分子稳定，介导免疫效应 肿瘤组织穿透性可能受限 Glofitamab, Catumaxomab
联合型 融合结构 药代优势，功能可塑性 结构复杂 Ragistomig (ABL503)
03 双抗的研发进展与应用全球已有超过20种双特异性抗体获批上市，另有数百种处于临床研发阶段。
Talquetamab（靶向GPRC5D）在治疗复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）时，不仅表现出良好的疗效，而且3/4级感染率较低（15.9%-27.5%），能维持免疫球蛋白水平，展现了更好的安全性特征。
依沃西单抗（PD-1/VEGF双抗）在一线治疗胆道恶性肿瘤的III期临床研究中，对比度伐利尤单抗联合方案，显示出成为晚期BTC一线治疗更优方案的潜力。其II期研究数据显示：联合方案治疗胆道癌客观缓解率（ORR）达63.6%，疾病控制率（DCR）为100%。
TJ101是一种靶向EGFR和B7-H3的双特异性抗体偶联药物（ADC），目前正在临床一期用于治疗晚期实体瘤。与传统单抗ADC相比，它采用双抗ADC技术，可显著提高肿瘤选择性并降低脱靶毒性。
多条不同肽链（如两条重链、两条轻链）易发生“链错配”，生成同源二聚体、半抗体等无活性杂质。
额外的结构域或突变会增加分子柔性，导致聚集风险上升。
双抗与杂质（如宿主细胞蛋白HCPs、病毒、错配片段）的理化性质差异小，传统单抗的纯化工艺无法直接套用。
为解决这些挑战，科学家们开发了多种技术平台，如罗氏的KiH平台、CrossMab平台，中国的YBODY平台、FIT-Ig平台等，以提高双抗的生产效率和质量。05 未来展望与挑战在双抗基础上引入第三功能位点，如将T细胞表面抗原（如CD3）与T细胞刺激信号（如CD28）融合，形成三特异结构。
借鉴小分子蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）的理念，部分新型双抗也在探索诱导肿瘤相关蛋白降解。
通过模拟IL-2、IL-15、IFN等细胞因子，与其受体配对域结合，实现强大的免疫激活。
双特异性抗体已经带来了治疗模式的转变。 依沃西单抗等药物开展的以PD-1/L1单抗为对照的注册性III期临床试验，体现了行业持续推进全球肿瘤治疗方案进入免疫2.0时代的决心与实力。随着抗体工程技术不断进步，多功能、多位点协同设计成为趋势。融合抗原结合、信号调控与递送调节的“组合式”双抗，将为复杂肿瘤免疫微环境提供更精准、更强大的肿瘤药物。来源：eric28846一点号
