摘要：肾脏疾病是全球面临的重大健康挑战之一，然而目前大多数肾脏疾病的治疗方法并未靶向疾病的潜在分子病因，且长期效果不佳，导致疾病持续进展，患者生活质量下降。因此，临床迫切需要创新且有针对性的治疗策略。基于此，研究者深入探索肾脏病主要致病机制，提出以蛋白质转运为靶点的

前言

肾脏疾病是全球面临的重大健康挑战之一，然而目前大多数肾脏疾病的治疗方法并未靶向疾病的潜在分子病因，且长期效果不佳，导致疾病持续进展，患者生活质量下降。因此，临床迫切需要创新且有针对性的治疗策略。基于此，研究者深入探索肾脏病主要致病机制，提出以蛋白质转运为靶点的治疗方法，通过干预蛋白质转运网络来治疗相关肾脏疾病的全新治疗理念，为肾脏疾病的诊疗提供了全新视角。

肾脏病主要致病机制：蛋白质转运紊乱

肾上皮细胞高度依赖强大且多功能的蛋白质转运系统，而三分之一的单基因肾脏疾病是由蛋白质转运缺陷引起。

肾上皮细胞由于其特化和极化的性质，表现出极高运输需求，需要精确地将通道蛋白和转运蛋白递送到特定的膜区域。尽管肾上皮细胞的有丝分裂指数较低且细胞增殖有限，但它们蛋白质转运率很高。因此，影响蛋白质运输机制的遗传异常对蛋白转运系统的功能构成了重大威胁。

影响蛋白质运输机制的遗传异常突变基因编码通常是分泌途径的常驻蛋白或从细胞分泌的蛋白质。分泌途径主要由内质网、高尔基体和溶酶体组成，负责近三分之一的真核生物蛋白质组的生物合成，并在每个区室中设有质量控制检查点，通过分类、隔离和去除错误折叠蛋白质来维持蛋白质稳态。错误折叠蛋白质可能导致细胞功能部分或完全丧失，同时在破坏细胞过程中诱导毒性。根据遗传背景、细胞环境和蛋白质特性，错误折叠的蛋白质可能被隔离在不同区室中，从而导致不同的病理结果。

全新治疗理念：以蛋白质转运为新靶点

通过干预蛋白质转运网络来治疗与蛋白质转运相关的肾脏疾病，是目前一种新兴且颇具潜力的治疗策略，包括重新建立错误折叠蛋白质的正常转运途径，或者诱导带毒性的错误折叠蛋白质降解来促进其清除。这两种方法各有利弊：重新引导错误折叠蛋白质的转运途径，能让细胞利用该蛋白质尚存的残余活性，但该蛋白质仍可能造成堵塞并激活细胞质量控制机制。而降解错误折叠蛋白质虽能消除其有害影响，但也会消除仍有功能的蛋白质。

对蛋白质运输障碍的黏蛋白1（MUC1）型肾病的研究，为这一全新治疗策略的应用提供了典型实例。MUC1肾病是一种常染色体显性遗传性肾脏蛋白病，由MUC1基因的移码突变引起，导致带毒性的错误折叠MUC1移码蛋白积累，进而引发缓慢进展的肾脏损伤，最终导致肾衰竭。尽管MUC1移码蛋白几乎在体内所有上皮细胞中都有表达，但研究只观察到肾脏受累，其他部位未观察到病变，这一结果凸显了肾脏对蛋白转运缺陷的高度易感性。一项共定位成像实验表明，MUC1移码蛋白定位于内质网-高尔基体界面，与TMED9（一种包被蛋白复合物囊泡的标志物）重叠。TMED9是p24蛋白家族货物受体，介导内质网和高尔基体之间的双向货物运输。值得注意的是，已有研究证明TMED9对于捕获MUC1移码蛋白至关重要，敲除TMED9即消除了MUC1移码蛋白的积累及其引起的细胞毒性，表明TMED9在结合和捕获突变蛋白、阻止其向前转运和清除方面发挥着重要作用。

基于TMED9的作用机制，研究人员通过高内涵成像的药物高通量筛选方法，从一个包含4000种化合物的文库中确定了临床前药物BRD4780。BRD4780通过促进TMED9的溶酶体降解，去除了捕获MUC1移码蛋白的“锚点”，这种方法几乎完全清除了MUC1肾病的细胞、类器官和小鼠模型中的MUC1移码蛋白。此外，研究表明，BRD4780还能缓解由内质网滞留蛋白引起的其他蛋白病，包括导致UMOD相关肾病的突变乌头酸酶（uromodulin），以及导致视网膜色素变性的突变视紫红质（图1）。

图1. 针对TMED9靶点的肾脏疾病候选对象

示意图展示了可能导致蛋白质错误定位的突变基因，这些基因可能适用于BRD4780的应用并诱导错误蛋白质的清除。棕色表示由BRD4780释放的突变基因产物。蓝色表示一些可能结合TMED9并由BRD4780释放的潜在毒性功能获得性基因产物。根据它们在细胞内的积累位置，一些目前已知通过功能丧失引起疾病的错误折叠蛋白质可能被重新评估为具有相当的毒性功能获得性，这种毒性可能通过BRD4780治疗得到缓解（部分基因以红色显示）。迄今为止，BRD4780清除的错误折叠蛋白质已被证明通过溶酶体降解。图中描绘的突变基因及其导致的疾病如下：ADTKD，常染色体显性肾小管间质性肾病；AQP2，肾源性尿崩症；CFTR，囊性纤维化；CLCN5，Dent病1型；GLA，法布里病；MUC1，ADTKD-MUC1；REN，ADTKD-REN；RHO，视网膜色素变性；SEC61A1，ADTKD-SEC61A1；SLC4A1，远端肾小管酸中毒；UMOD，ADTKD-UMOD。GoF，功能获得性；LoF，功能丧失性。

TMED9可作为调节蛋白转运的通用靶点

药物有效靶点TMED9的确立，是实现临床应用的关键一步，有助于优化化合物的疗效，并探索更有效的化学衍生物。此外，明确药物靶点有助于在体内模型乃至患者应用过程中预测并监测药物疗效。

TMED9对蛋白质的结合和捕获是一种全新机制，可能与其他蛋白转运相关肾脏疾病存在关联。检测错误折叠蛋白与TMED9之间的相互作用，将有助于判断TMED9靶点的适用性和有效性。值得注意的是，TMED9是一个包含十种不同TMED货物受体的家族成员，其中一些TMED货物受体已被证实与不同的病理过程有关，还需要进一步研究来评估BRD4780对其他TMED受体的作用效果。深入研究TMED9靶点有助于进一步了解治疗策略的安全性和适用范围，从而扩大潜在疾病的范围。

除了肾脏疾病以外，TMED9靶点可能也适用于其他功能丧失性疾病。例如以功能丧失为特征的遗传性疾病——法布雷病。法布雷病是一种溶酶体贮积症，由编码溶酶体水解酶的GLA基因突变引起。虽然法布雷病的发病机制大多归因于突变GLA的催化功能缺陷，但最新研究表明，TMED9对突变蛋白的结合和捕获以及内质网应激（突变基因产物的毒性积累）也是导致疾病进展的因素。研究显示，BRD4780可促使错误折叠蛋白转运至溶酶体，并缓解相关的内质网应激。

未来展望

总之，蛋白转运缺陷是一种新机制，且可能与多种肾脏疾病相关。靶向发病机制的BRD4780这类针对疾病根源的特效疗法前景广阔，有望显著改善疾病预后，丰富现有治疗策略，为全球患者带来新的希望。

参考文献

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来源：医脉通肾内频道