再发文！中大团队提出胃癌治疗新策略，淋巴结转移患者迎突破性进展

摘要：淋巴结（LN）转移是胃癌（GC）患者预后不良的主要决定因素。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在促进肿瘤转移和进展方面发挥着关键作用；然而，TAMs 诱导胃癌淋巴结转移的潜在机制仍不清楚。

【导读】淋巴结（LN）转移是胃癌（GC）患者预后不良的主要决定因素。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在促进肿瘤转移和进展方面发挥着关键作用；然而，TAMs 诱导胃癌淋巴结转移的潜在机制仍不清楚。

近日，中山大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“An LCN2-Dependent Positive-Feedback Loop Between Gastric Cancer Cells and Tumor-Associated-Macrophages Mediates Lymphangiogenesis and Lymphatic Metastasis”，本研究证明，胃癌（GC）中（LCN2）表达与淋巴结（LN）转移增加及生存期缩短有关。从功能上看，LCN2沉默显著增加M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）浸润、淋巴管生成和LN转移。这些发现表明，LCN2表达降低驱动肿瘤细胞与TAM之间的正反馈环路，持续增强GC中的淋巴管生成和LN转移。因此，靶向这些相关通路可能为胃癌患者及淋巴结转移提供一种有前景的治疗策略。

背景知识

在消化道恶性肿瘤中，胃癌（GC）的发病率和死亡率均居高不下，2020 年全球约有 100 万新发病例和 76.9 万例死亡。淋巴结（LN）转移是胃癌转移的主要方式，不仅在疾病晚期发生，在早期也可能出现。淋巴结转移显著恶化了胃癌患者根治性胃切除术后的预后，据报道，5 年生存率从 95%降至 33.3%。然而，目前仍缺乏有效且可靠的用于识别或控制淋巴结转移的靶点。因此，阐明胃癌淋巴转移的机制并为淋巴结转移患者确定潜在的治疗靶点具有重要的临床意义。

LCN2-CCL5-TAM-VEGFC-淋巴管生成轴在胃癌中的临床相关性

研究人员评估了 LCN2-CCL5-TAM-VEGFC-淋巴管生成轴在胃癌中的临床意义。首先，研究了 TCGA-STAD 样本中 CCL5 表达与病理分级以及临床分期之间的关系。分析表明，CCL5 表达水平越高，胃癌的肿瘤分级越高，临床分期越晚。接下来，研究人员通过免疫组化法检测了临床胃癌队列中 CCL5 蛋白水平。结果表明，CCL5 蛋白水平与淋巴结转移显著正相关。同样，CCL5 表达升高与肿瘤分级较高相关，这支持了其作为疾病进展生物标志物的潜在作用。此外，实时定量 PCR 分析表明，伴有淋巴结转移的新鲜胃癌组织中 CCL5 mRNA 水平显著上调。Kaplan-Meier 生存分析进一步表明，胃癌患者中 CCL5 表达水平越高，总生存期和无进展生存期越差，这表明 CCL5 不仅促进胃癌进展，还可用作预后标志物。尤其是，对来自 TCGA 数据库和临床队列的胃癌组织中 LCN2 和 CCL5 mRNA 表达水平的分析显示，LCN2 和 CCL5 的表达呈负相关。多色免疫荧光检测进一步表明，有淋巴结转移的胃癌组织中 CCL5、CD206、VEGFC 和 LYVE-1 的表达水平更高，而 LCN2 的表达水平更低，与无淋巴结转移的胃癌组织相比。此外，LCN2 水平降低与 CCL5、CD206、VEGFC 和 LYVE-1 表达增加有关。综上所述，这些发现表明 LCN2 调控的 CCL5 通过调节肿瘤相关巨噬细胞浸润和 VEGFC 分泌重塑胃癌微环境，最终驱动淋巴管生成和淋巴转移。