Nature | 睡眠不是关机，是静音：果蝇睡眠与警觉平衡的神经过滤机制

摘要：睡眠与静息是所有动物维持生命的重要基础。无论是人类还是昆虫，缺乏高质量的休息都会导致能量消耗失衡、神经功能受损以及存活率下降【1】。过去几十年的研究表明，睡眠不仅是被动的“关机”，更是大脑主动调节的一种状态转换，它既要让机体暂时摆脱外界纷扰，从而进行修复与记忆

撰文|阿童木

睡眠与静息是所有动物维持生命的重要基础。无论是人类还是昆虫，缺乏高质量的休息都会导致能量消耗失衡、神经功能受损以及存活率下降【1】。过去几十年的研究表明，睡眠不仅是被动的“关机”，更是大脑主动调节的一种状态转换，它既要让机体暂时摆脱外界纷扰，从而进行修复与记忆巩固，又要保留对突发危险的敏感性，满足“ 既屏蔽又警觉 ”的双重要求。

在哺乳动物中，丘脑被认为是感觉信息的“闸门”，在深睡眠期通过慢波活动抑制外界信号输入【2】。大脑皮层的慢波振荡（slow-wave activity,SWA）反映了睡眠深度和同步性，是睡眠稳态调控的核心标志。然而，哺乳动物的复杂大脑结构是解析睡眠调控机制的巨大挑战。

近年来，果蝇（

Drosophila melanogaster）因神经元数目可控、遗传工具丰富，逐渐成为探索睡眠与静息机制的重要模式生物。已有研究显示，果蝇也表现出昼夜节律调控的睡眠行为，并存在与哺乳动物相似的慢波节律。尤其在中央复合体这一导航与状态调控的关键脑区，R5环神经元的慢波活动与睡眠需求紧密相关。然而，大脑是如何在“保持对强刺激的戒备”与“屏蔽日常感知输入”之间切换的，目前仍不清楚。

近日，柏林夏里特大学医学院 David Owald 实验室等在

Nature杂志发表了题为Network synchrony creates neural filters promoting quiescence in Drosophila的研究文章，发现果蝇中央复合体中睡眠需求网络R5与促行走的螺旋细胞网络（helicon）在夜间形成约1 Hz的相干慢波，受扇形体背侧区域（dFSB）调节，同时受昼夜节律和睡眠稳态控制。1 Hz模拟R5可诱导果蝇进入一种“可中断的静息态”，而与helicon同步时对视觉和机械刺激的反应显著降低。在下游导航环路的EPG神经元处，R5的抑制性输入与helicon的兴奋性输入邻近拮抗，削弱功能连通性，从而形成一个“可破裂的神经过滤器”（‘breakable’ filter）。

研究首先通过体内双色电压成像发现，R5和dFSB的网络活动在夜间同步性增强，电活动功率随睡眠剥夺进一步升高，提示两者存在功能交互。离体实验显示，dFSB的慢波振荡不依赖感官输入或腹神经索，单细胞兴奋性的昼夜变化可能是其节律来源。光遗传学实验进一步表明，激活R5可诱导或增强dFSB的慢波，夜间效果尤为显著；相反，夜间激活dFSB也能驱动R5进入慢波节律，而抑制dFSB则降低R5振荡功率。部分R5振荡可由其他输入或细胞自主机制维持。由此可见，夜间不同网络间的慢波可相互驱动与放大，为形成跨网络同步提供基础。

为了探索其行为意义，作者模拟了夜间R5节律并测试对白天行为的影响。睡眠剥夺的果蝇运动速度下降，视觉刺激的持续时间决定其唤醒效果；而休息充足的果蝇对短时刺激无反应。以1 Hz光遗传激活R5可诱导一种“安静状态”，表现为运动减少、短暂行走和梳理行为，同时对强刺激仍能应答；0.1 Hz刺激则无明显作用。这表明 R5节律频率是诱导静息态的关键参数，也提示R5在睡眠相关大脑状态转变中发挥指导作用。

连接组分析未发现R5与dFSB的直接突触联系，却检测到R5与helicon之间高度互连，约占R5输入输出的四分之一。实验发现，R5与helicon在夜间均表现出慢波活动，电信号相关性增强，出现两种状态：同步态与偏移态（helicon活动领先50–200毫秒）。离体实验仅见同步态，提示偏移态可能源于感觉输入。药理阻断GABA受体可增强两者的同步性并偏向同步态，说明抑制驱动使模式去同步，而兴奋驱动促进相干，抑制–兴奋的平衡决定了状态的转换。

进一步实验显示，睡眠准备受昼夜节律与稳态双重调控。光遗传激活dFSB仅在夜间影响R5慢波。中午时R5与helicon相关性与早晨相似，而睡眠剥夺则增加早晨相关性，但不足以产生同步态。长时间黑暗条件下，SWA夜间相关性增强，而在节律基因 per 突变体中则不再显著，证明分子钟对同步形成必不可少。黑暗条件下果蝇几乎全部呈现同步状态，类似离体记录，说明生物钟与无感官输入共同促使网络进入 “关闭过滤”状态（closed filter state），而视觉输入则倾向于维持偏移态，为过滤器保留可破裂的窗口。

作者使用Izhikevich模型模拟R5–helicon网络，发现仅靠抑制性输出难以同步，必须具备混合递质。免疫染色与VAChT标记证实R5具有胆碱能成分。helicon在白天处于去极化的上态，夜间则转为超极化下态，更易接受R5输入并实现同步。白天1 Hz激活R5能诱导helicon进入振荡并在刺激后维持频率峰值偏移，说明 R5可持续调节 helicon 活动，与持久的静息行为一致。模型还成功重现了“偏移态”，并预测同时激活R5与helicon的行为结果类似于单独激活R5，体现R5在二者关系中的主导地位。

行为学测试证实了这一机制。光遗传激活helicon显著增强运动并提高视觉唤醒，而激活R5则抑制视觉唤醒，即便在绿光刺激下果蝇依然保持静息，但对强机械刺激仍有反应。若同时激活R5与helicon，运动和反应进一步降低，甚至连气流刺激也难以唤醒，表明二者同步能构建一个多模态神经过滤器。急性抑制helicon同样可诱导静息，进一步支持 R5对helicon调控的主导作用。

在下游环路中，R5和helicon与导航神经元EPG形成拮抗输入，约70%的R5–EPG突触邻近helicon–EPG突触。光遗传结果显示，R5激活使EPG超极化，而helicon激活则去极化。同步活动可在EPG处实现抵消，从而削弱运动驱动。白天，EPG对视觉刺激反应强烈，而夜间显著减弱；白天激活R5可将EPG反应“夜间化”。相应地，白天阻断helicon降低EPG视觉反应，夜间阻断R5则增强反应。夜间EPG自发活动也包含振荡成分，阻断R5后这些振荡消失。由此可见， R5–helicon相干通过在EPG突触层面抵消兴奋与抑制，实现动态过滤。

综上所述，本研究揭示了果蝇中央复合体内一种跨网络的慢波相干机制。R5与helicon在夜间通过~1 Hz节律形成相干结构，在下游EPG处提供拮抗性输入，削弱功能连通性，促使果蝇进入静息态。dFSB与分子钟为相干生成提供背景，而偏移态则为过滤器保留“破裂口”，保证动物在休息时仍能对强刺激保持反应。这一“可破裂的静音过滤器”不仅解释了果蝇睡眠相关行为，也可能代表了一种跨物种保守的神经策略，为理解睡眠、静息及感知与内驱状态的动态切换提供了新视角。

制版人：十一

参考文献

1. Keene, A. C. & Duboue, E. R. The origins and evolution of sleep.J. Exp. Biol. 12 , jeb159533 (2018).

2. Gent, T. C., Bandarabadi, M., Herrera, C. G. & Adamantidis, A. R. Thalamic dual control of sleep and wakefulness.Nat. Neurosci.21, 974–984 (2018).

3. Raccuglia, D. et al. Network-specific synchronization of electrical slow-wave oscillations regulates sleep drive in Drosophila.Curr. Biol.29, 3611–3621.e3613 (2019)

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