T-DXd 治疗 HER2 阳性乳腺癌脑转移的疗效：系统综述与荟萃分析

摘要：人类表皮生长因子受体 2（HER2）阳性乳腺癌是乳腺癌常见的分子亚型，其特点是具有较高的转移风险[1]，尤其是脑转移风险。据报道，约 30%～50% 的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者会发展为脑转移[2]，其总生存期较无脑转移患者显著缩短[3]。如何有效控制脑转

人类表皮生长因子受体 2（HER2）阳性乳腺癌是乳腺癌常见的分子亚型，其特点是具有较高的转移风险[1]，尤其是脑转移风险。据报道，约 30%～50% 的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者会发展为脑转移[2]，其总生存期较无脑转移患者显著缩短[3]。如何有效控制脑转移成为临床 HER2 阳性乳腺癌治疗中的重要挑战。针对 HER2 阳性乳腺癌脑转移这一临床难题，近年来，抗体药物偶联物（ADCs）凭借其「抗体介导精准制导 + 高载荷细胞毒药物」的双重机制，正迅速成为突破血脑屏障、延长患者生存的新兴策略。其中，德曲妥珠单抗（T-DXd）在多项关键研究中展现出颅内活性，可提高颅内客观缓解率并延长 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者的生存期。目前国际指南已推荐 T-DXd 用于伴稳定脑转移的 HER2 阳性乳腺癌患者的二线治疗[4-5]。近期，发表于 Cancer Treatment Reviews（IF = 9.6）的一项系统综述与荟萃分析对 T-DXd 治疗 HER2 阳性乳腺癌脑转移的疗效进行了全面综合评估[6]，为 T-DXd 在这一领域的应用价值提供了更全面的证据。「丁香园用药指南」特此汇总整理其核心发现，以期为临床实践提供更具价值的指导。研究方法[6]

文献检索

研究对 2024 年 9 月 16 日前发表的研究成果进行系统检索，检索范围覆盖 PubMed、Embase、Cochrane 三大数据库，以及美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）的会议论文集。

研究筛选

排除病例报告、综述、缺乏 HER2 阳性乳腺癌伴脑转移或软脑膜疾病患者人群、缺乏中枢神经系统（CNS）受累人群的结局数据、T-DXd 联合治疗及尚无初步数据的研究后，最终纳入 18 项研究，共 786 例 HER2 阳性乳腺癌伴 CNS 转移患者。其中， 16 项研究涉及 750 例脑转移患者，3 项研究涉及 36 例软脑膜疾病患者。

结局指标

针对脑转移患者，本次研究所关注的结局指标主要包括整体及颅内的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR），12 个月无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及颅内无进展生存期（IC-PFS）等；针对软脑膜疾病患者，汇总颅内 ORR 和 CBR ；同时进行安全性分析及健康相关生活质量评估。

研究结果

纳入人群及基线特征

荟萃分析所纳入的 16 项研究中，共涉及 750 例脑转移患者，中位年龄 46～69 岁，中位随访 7～26.5 个月。在这些脑转移患者中， 45.7% 为稳定脑转移（n = 343），38.4% 为活动性脑转移（n = 288）；67.5% 患者（n = 506）东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为 0～1 级，47.3% 患者（n = 355）为激素受体（HR）阳性。不同研究的患者既往接受的CNS治疗存在差异，具体治疗方式（涵盖放疗、化疗等）及占比各不相同[6]分析还纳入 4 项共涉及 36 例软脑膜疾病（LMD）的研究，入组 LMD 患者的中位年龄为 42.5～57 岁，中位随访 12～20.4 个月。其中有两项研究提供了 LMD 患者基线时的脑脊液（CSF）细胞学特征（11 例患者中 5 例 CSF 细胞学检查呈阳性），另两项研究未提供[6]研究显示，HER2 阳性乳腺癌伴脑转移患者经 T-DXd 治疗，ORR 可达 60.4%（95% CI：53.6%～67%）； DCR 达 94.4 %（95% CI：92.1%～96.5%）[6]，说明 T-DXd 对 HER2 阳性乳腺癌伴脑转移患者的病情控制良好，绝大多数经治患者病情未出现明显进展；就生存数据而言， 6 项共包含 449 名患者的研究汇总分析显示， T-DXd 治疗 12 个月时 PFS 率为 64.7%（95% CI：59.4%～69.7%）， 4 项共涉及 393 名患者的研究汇总分析显示， T-DXd 治疗 12 个月时 OS 率为 82.7%（95% CI：69.0%～91.1%）[6]。这些数据综合表明，T-DXd 在 HER2 阳性乳腺癌伴脑转移患者中具有良好的抗肿瘤活性和生存获益。研究对 T-DXd 在不同脑转移状态 HER2 阳性乳腺癌患者中的疗效差异进行了分析。结果显示，稳定型脑转移患者与活跃型脑转移患者从 T-DXd 治疗中获益相似，两组患者的抗肿瘤应答（包括 ORR 、DCR 和 CBR）和生存数据均无显著差异（p > 0.05）[6]，即无论脑转移状态如何，患者均可在 T-DXd 治疗中良好获益。

T-DXd 在脑转移患者中的颅内疗效

研究显示，经 T-DXd 治疗的 HER2 阳性乳腺癌伴脑转移患者，颅内客观缓解率（IC-ORR）、颅内疾病控制率（IC-DCR）以及颅内临床获益率（IC-CBR）分别为 62.2 %（95% CI：56.7%～67.9%）、88.6%（95% CI：81.6%～93.2%）和 68.6%（95% CI：59.6%～76.4%）。其中，4 项研究（共包含 383 例患者）的汇总分析显示，T-DXd 治疗 12 个月， IC-PFS 为 67.4%（95% CI：58.1%～76.7%）[6]。以上数据表明， T-DXd 在控制 HER2 阳性乳腺癌患者颅内病灶方面亦具有良好活性。值得关注的是，脑转移中存在一类较为独特的转移类型——LMD，LMD 具有病变广泛、进展迅速且难以治疗等特点[7]。对于这类难治性脑转移，T-DXd 仍能展现出良好的颅内抗肿瘤活性。在共纳入 26 例患者的 4 项研究中，HER2 阳性乳腺癌伴 LMD 患者经 T-DXd 治疗后，IC-ORR 达 59.4%（95% CI：38.5%～77.4 %）；在 3 项研究（共包含 20 例 LMD 患者）的汇总分析中，T-DXd 治疗 IC-CBR 更是高达 94.1%（95 % CI：74.1%～100.0%）[6]，说明多数 LMD 患者可从 T-DXd 治疗中获益。

T-DXd 在脑转移患者中的治疗时机

针对 HER2 阳性乳腺癌伴活跃性脑转移患者的分析发现，未治疗脑转移患者（33 例）使用 T-DXd 治疗实现的颅内应答率高于既往接受过治疗或病灶进展患者（56 例）（OR 3.82，95% CI：1.34～10.84，p = 0.012，异质性 I² = 0%）[6]。在本次荟萃分析所纳入的研究中，共 4 项研究（DESTINY-Breast02、DESTINY-Breast03、DEBBRAH 、TUXEDO-1 ）[8-11] 对 T-DXd 治疗过程中患者的生活质量进行了评估。其中，仅 TUXEDO-1 研究使用脑部特异性工具进行评估[8]结果显示，接受 T-DXd 治疗的患者总体健康状况均得到维持[8-11]。其中的两项随机研究表明，与对照组相比，T-DXd 组在病情恶化时间及其他患者报告结局方面更具优势[10-11]T-DXd 不良反应与先前已发表数据一致。几乎所有患者（99.67%）在治疗中均出现不同程度的不良反应（即任何级别的 AEs ），常见 AEs 包括恶心、疲劳、中性粒细胞减少、贫血，主要为轻-中度。分别有 28.24% 和 16.65% 的患者因 AEs 调整用药剂量或停药[6]。针对部分严重 AE （如中性粒细胞减少），临床使用时需高度重视，密切监测并及时处理，以平衡疗效与安全性。脑转移不仅与乳腺癌患者预后不良和生活质量下降有关，更是转移性乳腺癌患者死亡的主要原因之一[2,12]。传统治疗方案因耐药性产生、副作用显著或血脑屏障（BBB）阻碍药物递送等局限性，治疗效果受限。近年来，以 ADCs 和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）为代表的系统治疗应用，改变了脑转移的治疗格局[2]，为患者带来了新的希望。其中， TKIs 因分子小、亲脂性等特点，较早被用于脑转移治疗； ADCs 在脑部病变中发挥作用的确切机制尚不清楚，但临床试验显示出其巨大的治疗潜力[6]作为新一代 ADC ， T-DXd 以其独特的机制和穿透 BBB 的能力，革新了小分子药物治疗脑转移更有效的传统观念[2]。在 IIIb/IV 期临床研究 DESTINY-Breast12 中， HER2 阳性乳腺癌脑转移患者经 T-DXd 治疗，整体脑转移队列 ORR 可达 51.7 %， 12 个月总 PFS 率为 61.6 %；T-DXd 具有明确的颅内活性，CNS-ORR 达 71.7 %，12 个月 CNS-PFS 率达 58.9 %[13]。这一结果凸显了 T-DXd 在 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者中的临床价值，尤其在较大样本量中验证了其疗效稳定性。与 DESTINY-Breast12 研究结果相互印证，本期系统综述和荟萃分析从大量相关研究数据的汇总分析中进一步验证了 T-DXd 在脑转移患者中的疗效，证实 T-DXd 不仅能有效控制全身病情，对颅内病灶也有良好控制效果，且无论脑转移状态如何，患者均能从 T-DXd 治疗中获益。当然，该研究仍存在一定局限性，如部分分析存在显著异质性，不同研究在纳入标准、终点定义及颅内病变评估标准上存在差异，相关研究数据尚未成熟，部分亚组分析纳入患者数量有限等[6]未来，有关 ADCs 耐药性、用药顺序以及联合疗法方面的研究可能成为脑转移治疗领域的重点研究方向[6]，相关成果可能填补目前在 HER2 阳性乳腺癌伴脑转移患者管理方面的一些空白。

审批号：CN-166350 有效期至: 2026-08-25

内容策划：唐颖

内容审核：刘瑞子

题图来源：图虫创意

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