摘要：乳腺癌是全球女性发病率最高的癌症，其中约75%的患者为激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性(HR+/HER2-)亚型。尽管内分泌治疗是此类患者的基石疗法，但由于耐药问题，晚期患者亟需更高效、安全的治疗方案。

乳腺癌是全球女性发病率最高的癌症，其中约75%的患者为激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性(HR+/HER2-)亚型。尽管内分泌治疗是此类患者的基石疗法，但由于耐药问题，晚期患者亟需更高效、安全的治疗方案。

四环医药(00460)旗下轩竹生物的核心产品吡洛西利凭借突破性临床数据，有望成为国内首个单药后线治疗HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的CDK4/6抑制剂，重塑晚期乳腺癌的治疗范式。

首个单药后线CDK4/6抑制剂，疗效刷新行业认知

近期，徐兵河院士团队发表在《Cancer Communications》的BRIGHT-1研究数据显示，吡洛西利在HR+/HER2-晚期乳腺癌后线治疗中展现出“超能打”的临床实力。不管是有效性，安全性，还是长期服药耐受性，都有惊艳表现。

这项纳入131例复发难治性HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的II期研究显示，在有效性方面，尽管入组的患者既往经过多线内分泌治疗和化疗，客观缓解率(ORR)仍达到29.8%，较同类药物6%-19.7%的客观缓解率实现跨越式提升，中位无进展生存期(PFS)11个月，创CDK4/6抑制剂单药后线治疗新纪录，总生存期(OS)达29个月，较现有疗法延长近70%。

图1 BRIGHT-1研究吡洛西利的疗效反应和PFS、OS

安全性方面， 吡洛西利副作用以1-2级腹泻、中性粒细胞减少为主，主要发生在治疗早期，通过支持治疗和/或剂量调整可以恢复或缓解，持续时间短。除此之外，吡洛西利还解决了长期服药耐受性问题，可以连续用药，提高了长期用药便利性。

目前国内尚无任何CDK4/6抑制剂单药用于后线治疗，仍以卡培他滨等化疗药物单药治疗为主。2017年FDA批准了阿贝西利单药用于既往内分泌治疗和化疗后发生疾病进展的患者，并得到NCCN指南的推荐，四环医药的吡洛西利有望成为国内首个获批单药治疗HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的CDK4/6抑制剂，为市场带来更优的治疗选择，有望在该人群替代传统化疗。

徐兵河院士指出："吡洛西利实现了疗效与安全性的双重突破，标志着中国原研药在国际舞台的重要突破。"

据智通财经APP了解，吡洛西利属于一种CDK4/6 抑制剂，是轩竹生物开发的具有完全知识产权的1类创新药，用于治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌。作为四环医药创新药板块的重要载体，轩竹生物聚焦肿瘤领域，吡洛西利靶向CDK4/6激酶，通过阻断肿瘤细胞G1/S期转换抑制增殖，同时协同内分泌治疗增强疗效、克服或延缓耐药。其独特设计兼顾疗效与安全性，被业内视为“同类最佳”(Best-in-Class)候选药物。

目前，吡洛西利已递交两项新药上市申请(NDA)：联合氟维司群用于晚期HR+/HER2-乳腺癌的二线内分泌治疗和单药治疗既往内分泌治疗和化疗后发生疾病进展的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者。

吡洛西利联合氟维司群治疗也展现出了较好的临床数据，临床数据显示，在肝转移和单纯骨转移患者中，疾病进展风险分别降低57.3%和81.6%。临床前及临床数据还显示其可穿透血脑屏障，降低脑转移风险，为控制晚期患者脑转移提供新希望。

此外，吡洛西利联合芳香化酶抑制剂的III期试验正在进行中，早期辅助治疗研究也在规划中。轩竹生物的目标是构建从晚期到早期、从单药到联合的全面治疗方案，全面抢占HR+HER-2-乳腺癌治疗市场。

百亿市场的结构性机遇，全球乳腺癌市场正经历深刻变革

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，2023年有约240万新发病例，全性别口径来看，乳腺癌仍为发病率第二大的癌种。

乳腺癌根据雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)状态、人表皮生长因子受体2(HER2)是否突变以及细胞分子状态可以分为不同的亚型，其中HR+/HER2-最普遍，约占乳腺癌人群比例约75%。

目前ER阳性乳腺癌内分泌治疗药物分三类：雌激素受体调节剂(SERM)、芳香化酶抑制剂(AI)和SERD。虽然内分泌治疗可以使大多数晚期HR 阳性乳腺癌患者获益，但仍有20%的患者可能会出现原发耐药，另有30%-40%患者可能因为继发耐药而疾病进展。一旦患者对内分泌疗法出现耐药反应，患者生存率即会急转直下。

CDK4/6 抑制剂的横空出世，为晚期HR+乳腺癌揭开了内分泌联合靶向治疗的新纪元。随着患者人数不断增加，中国CDK4/6 抑制剂市场呈现出快速增长态势。 在中国，乳腺癌的新发病例数位居第四位，仅次于肺癌、结直肠癌和胃癌。据统计，从 2015 年到2019 年，中国乳腺癌发病人数由30.4万人增加至 32.6 万人，年复合增长率为1.8%。 2021年CDK4/6被纳入医保，中国CDK4/6抑制剂用于治疗乳腺癌的市场规模快速增长，2023年为人民币22亿元，预期到2032年将增至人民币130亿元，年复合增长率达21%。

截至目前，国内市场已有4款用于乳腺癌治疗的CDK4/6抑制剂获批上市，包括辉瑞哌柏西利、礼来阿贝西利、诺华瑞波西利以及恒瑞医药达尔西利。

从竞争格局看，辉瑞、礼来和诺华三家 MNC 巨头在全球市场形成了“三足鼎立”的局面。2024年海外三款CDK4/6抑制剂(辉瑞哌柏西利、诺华瑞波西利、礼来阿贝西利)销售规模合计达129亿美元。国内市场方面，2024Q3样本医院CDK4/6抑制剂销售额为1.22 亿元，礼来市占率71.3%，辉瑞市占率11.8%，恒瑞医药10.1%。

尽管全球市场被国际三大巨头占据绝大部分市场份额，但是这三款CDK4/6抑制剂，但均具有靶向毒性，相关副作用主要表现在造血系统，包括中性粒细胞减少症、贫血和血小板减少症。

表1 已上市CDK4/6抑制剂靶向毒性对比

资料来源：百济神州，HTI

不仅如此，辉瑞哌柏西利由于研发启动时间早，国内2018年获批后，2023年国内核心化合物专利已到期。诺华和礼来的CDK4/6国内核心化合物2029年到期，恒瑞医药达尔西利核心化合物2034年到期。随着几家巨头专利到期，CDK4/6抑制剂市场份额也将迎来深刻的变革。

下一代CDK抑制剂的研发竞速

解决CDK4/6 抑制剂的耐药或副作用等问题，成为了后来者们的突破口。

现有研发情况表明，主要存在两种突破方向：一种是通过优化原有药物的结构来提高药物的疗效和安全性，或拓展差异化的适应症，另一种是研发CDK家族的其他潜力靶点药物，如 CDK2 抑制剂、CDK9 抑制剂，实现差异化突破。例如，四环医药根据对 CDK4 及 CDK6 蛋白晶体结构的分析，设计出一种新型分子吡洛西利，其对CDK4具有更高的选择性且对CDK6具有中等的抑制作用，可以降低与强CDK6抑制相关的中性粒细胞减少症的风险。

体外研究显示，吡洛西利对CDK4的抑制活性比对CDK6高约18倍，突出了其对CDK4驱动的乳腺癌细胞增殖的强大效力，而且有助于减少CDK6相关的骨髓抑制作用。而吡洛西利也表现出CDK2和CDK9的酶抑制作用，因此也可以通过抑制CDK2和CDK9发挥一定的抗肿瘤作用，使得其用作单药治疗时具有突出的治疗效果。

凭借着这些优良的特性，四环医药的吡洛西利与已经上市的同类药物相比展现出良好的临床结果，有望成为同类“潜在最优”。

表2 已报道不同CDK4/6i单药治疗HR+/HER2- ABC的疗效

在 CDK 家族成员中，CDK2、CDK4、CDK6 参与细胞周期调控，CDK7、CDK8、CDK9 参与转录调节，其中不少是有潜力的成药靶点。例如CDK2抑制剂，据招商证券研报显示，目前有多款CDK2抑制剂在研，但进展最快的仅处于临床II期阶段，市场仍处于空白一片。

表3 CDK2抑制剂在研企业

除了乳腺癌以外，轩竹生物未来或将其适应症扩展至其他CDK4/6高表达癌种。随着四环医药全球化战略的推进，吡洛西利有望成为CDK抑制剂领域的标杆，抢占国际市场份额。

结语

随着全球乳腺癌治疗迈入精准化时代，CDK4/6抑制剂正开启靶向治疗新纪元。四环医药的吡洛西利凭借其突破性的临床数据——后线治疗11个月PFS和29个月OS的亮眼成绩，以及长期用药的耐受性，展现出"疗效与安全性双优"的显著优势。凭借着出色的临床数据，以及后续适应症的拓展，吡洛西利有望重塑HR+/HER2-乳腺癌全程管理范式，推动中国创新药在全球肿瘤治疗领域实现从跟跑到领跑的跨越。

来源：智通财经APP