摘要：近期，上海交通大学医学院附属新华医院李斐主任团队、复旦大学类脑智能科学与技术研究院罗强团队、复旦大学脑科学转化研究院李伟广团队合作，采用基于大规模人群的多维度数据分析、小鼠模型、行为学、小动物核磁共振成像、单细胞测序等多种技术手段，
近期，上海交通大学医学院附属新华医院李斐主任团队、复旦大学类脑智能科学与技术研究院罗强团队、复旦大学脑科学转化研究院李伟广团队合作，采用基于大规模人群的多维度数据分析、小鼠模型、行为学、小动物核磁共振成像、单细胞测序等多种技术手段，
发现肥胖风险基因SH2B1可不受代谢影响、直接通过作用于关键脑区——海马调控人群智力水平
；在小鼠模式动物上的机制研究表明SH2B1通过调控海马细胞外信号调节激酶（ERK）通路影响智力，为理解肥胖风险基因影响智力相关认知功能的机制提供了重要的理论依据，以题为“SH2B1Tunes Hippocampal ERK Signaling to Influence Fluid Intelligence in Humans and Mice”发表在Research上。
一、研究背景
人类智力的高度发展在进化历程中形成了显著的高大脑体积与体重比例的特征。这一认知飞跃伴随着巨大的能量代价，引发了有关智力与新陈代谢之间错综复杂关系的热议。这种复杂关系的探讨不仅仅停留在宏观智力表现上，如智商测试，更需深入到神经机制研究的介观和微观层面。这其中存在巨大的鸿沟，迫切需要一种“桥梁”来连接这些看似遥不可及的领域。研究团队以人群行为遗传学数据为切入点进行探索，致力于通过研究跨物种保守性、解析具体因果关系，构建一个“智力”复杂体系，以期理解智力并促进其发展。
过去研究发现，人群中智力表现与代谢指标存在某种关联，然而这种关联的性质是序列性还是并列性一直不清楚。在病理条件下，智力与代谢之间的关系显得尤为重要。阿尔茨海默病，以认知能力下降为核心特征，往往伴随着胰岛素抵抗和大脑中葡萄糖控制的受损，科学家们甚至将其称为“3型糖尿病”。然而，智力与代谢之间的这一复杂关系还远未被完全揭示。
二、研究进展
研究人员首先利用英国生物银行（UK Biobank）数据库进行流体智力的全基因组关联研究（GWAS），发现肥胖风险基因——SH2B1的单核苷酸多态性与流体智力（一种以遗传和生理为基础、不依赖于习得经验的认知能力）存在显著关联（图1）。有意思的是，这一关联并非仅仅是与诸如体重指数（BMI）、躯干脂肪质量（TFM）等代谢异常有关，而是一个独立的关联。
图1 流体智力的人群全基因组遗传关联
进一步的神经影像学分析在大脑海马区域揭示了SH2B1与智力之间的遗传联系（图2）。
图2 SH2B1基因多态性通过调节海马脑区体积进而中介人群智力表现
为解析SH2B1调控智力相关行为的神经机制，研究人员利用小鼠模式动物，通过在海马CA1区选择性敲除Sh2b1基因，发现导致小鼠表现出工作记忆和短期记忆受损，行为灵活性表现障碍，但长期记忆以及基础情感、运动和代谢指标均正常（图3）。
图3 Sh2b1基因调控小鼠智力相关认知行为的神经机制分析
在Sh2b1基因条件性敲除小鼠的单细胞测序实验（图4）中，研究人员发现GABA能抑制性间神经元，而非谷氨酸能兴奋性神经元在SH2B1的作用下介导了认知缺陷。ERK信号通路的增强与工作记忆和行为灵活性方面的认知缺陷相关，而用药阻断此通路成功挽救了这些缺陷。
图4 Sh2b1基因在小鼠海马CA1区的选择性敲除对所在细胞信号通路的影响
三、未来展望
该研究不仅揭示了SH2B1与智力和新陈代谢之间的遗传联系，而且深入挖掘了其在大脑中的具体作用机制。这一发现为未来深入探讨智力和代谢之间的关系提供了坚实的基础，也为未来研发针对合并代谢与认知障碍相关疾病的治疗手段提供了新的思路。这次跨学科的智力和代谢研究为神经科学和遗传学领域带来了新的启示，也将为未来的医学研究和治疗提供新的视角。
四、作者简介
李斐现任上海交通大学医学院附属新华医院/新华儿童医院副院长，发育行为儿童保健科主任，教育部和上海市环境与儿童健康重点实验室主任，主任医师、教授、博士生导师，国家杰青，上海领军人才，上海市优秀学术带头人，国际自闭症研究学会（INSAR）Senior Mentor（全球16位），中华医学会儿科分会/发育行为儿科学组副组长。李斐教授主要致力于儿童神经发育性疾病的基础与临床研究。以第一/通讯（含共同）作者在American Journal of Psychiatry、Molecular Psychiatry、Nature Communications、Research等国际期刊发表60余篇SCI论文（I区杂志30余篇）。成果写入国际知名教科书，推动美国儿科和妇产科学会指南政策更新，并受邀为New England Journal of Medicine撰写综述。
罗强现任复旦大学类脑智能科学与技术研究院计算精神病学中心主任，研究员，博士生导师，上海市优秀学术带头人。致力于发展多维度脑科学复杂数据整合分析新方法，及其在青少年脑发育和精神健康方面的应用研究。在JAMA Psychiatry、Biological Psychiatry、American Journal of Psychiatry、Research等国际期刊发表学术论文50余篇，受邀为JAMA Psychiatry撰写特约评论。
李伟广现任复旦大学脑科学转化研究院研究员，博士生导师，附属华山医院双聘教授。国家“万人计划”青年拔尖人才，东方英才计划领军项目（原上海领军人才），上海市优秀学术带头人（青年），上海市卫生健康学科带头人获得者。致力于记忆及其障碍的神经信号机制研究，以记忆的视角研究慢性神经精神疾病的症状演变和康复。以第一或通讯（含共同）作者在Neuron、Molecular Psychiatry、National Science Review、Nature Communications、Science Advances、Research、ACS Central Science等学术期刊上发表论文30余篇，受邀为Signal Transduction and Targeted Therapy撰写特约评论。
☟
来源：科技导报
