摘要：最近，OpenAI宣布和生物技术公司Retro Biosciences已成功利用GPT-4b micro设计出了山中因子的蛋白质变体，重编程效率提升50倍！

在AI的帮助下，人类有望离长生不老更进一步！

最近，OpenAI宣布和生物技术公司Retro Biosciences已成功利用GPT-4b micro设计出了山中因子的蛋白质变体，重编程效率提升50倍！

“山中因子”是再生医学极其重要的分子，由日本科学家山中申弥发现而命名。

2006年，山中申弥发现只需将四个特定的基因导入人体细胞，就能逆转回恢复到类似胚胎干细胞的“多能性”状态，实现细胞的返老还童。

这4种关键分子后来也被称为“山中因子”，这一突破性技术为再生医学和抗衰老研究开辟了全新的领域。

2012年，山中申弥因发现山中因子和诱导多能干细胞技术（iPSCs），获得了诺贝尔生理学或医学奖，足见其突破性。

而现在，在AI的帮助和优化下，人类有望以前所未有的速度让细胞重回年轻。

这意味着，我们可能能够更安全、更高效地使人体细胞焕发青春，AI有望全面加速人类衰老研究！

逆转人类细胞，提升50倍

可以说，山中申弥的发现直接打开了新世界的大门，人们能直接对细胞进行重编程来对抗衰老。

然而，这样“金手指”机制却有一个致命缺陷：重编程的效率非常差。

常规山中因子下，通常只有不到0.1%的细胞在治疗期间成功转化，并且该过程可能需要三周或更长时间。

甚至在重编程老年人或者病患的细胞时，这个概率则更低。

这意味着在实际应用中，只有极少数细胞能够成功被重编程，这大大限制了其在临床和科研上的推广与应用价值，因此找到有效的变体一直是学界的追求。

而现在，通过高通量筛选和AI辅助设计，发现能够替代山中因子的更安全更效率的变体蛋白。

借助OpenAI开发的GPT-4b micro，团队不仅成功优化出山中因子变体，并证实了衍生 iPSC 系的完全多能性和基因组稳定性。

初始成纤维细胞（第 1 天）

用标准山中因子重新编程的细胞（第 10 天）

使用RetroSOX与RetroKLF变体（结合OCT4, MYC）重编程10天后，出现具有紧凑、圆形形态的菌落的出现，通常在细胞进展到iPSC样状态的过程中看到。

在体外，这些重新设计的蛋白质的干细胞重编程标记物表达比野生型对照高出 50 倍以上。

它们还表现出增强的DNA损伤修复能力，DNA损伤是细胞衰老的核心特征之一，表明AI设计的蛋白质变种具有改善衰老巨大潜力。

在CRO进一步的评估中，结果发现经过改造后的山中因子能够成功获得健康、且完全重编程的干细胞，证实山中因子变体的重编程效率。

这三张图显示了成功干细胞重编程的关键标志物：具有干细胞特征性圆形、紧密排列外观的菌落（左）、绿色（中）所示的 TRA-1-60 干细胞标志物阳性染色以及正常染色体结构（右），证实了健康、完全重编程的干细胞。

生物版GPT-4o，具备Scaling Law

那么，OpenAI是如何做到优化山中因子的？

首先，山中因子本质上是一类不稳定且特殊的蛋白质，因此不适合AlphaFold 预测蛋白结构。

于是，OpenAI以GPT-4o为底座，通过训练蛋白质序列以及标记好的3D结构数据组成的数据集，得到了专门针对生物领域的GPT-4b micro。

山中因子的一种变体

和以共进化同源序列为主的训练数据的模型（AlphaFold）不同，GPT-4b micro能根据提示词生成具有特定属性的序列，更专注于蛋白质功能。

这对于像山中因子这样的靶标特别有用，因为其活性取决于与各种结合伙伴形成大量瞬时相互作用，而不是单一稳定结构。

此外，模型在推理过程中能够处理上下文长度达64000个token，并且可控性和输出质量还在持续提升，这一功能虽然在通用大模型领域非常常见，但这种长度在蛋白质序列模型却是首次。

团队还观察到，GPT-4b micro也符合Scaling Law。

即随着蛋白质训练数据更多，生成的蛋白质则更好。这一现象在通用大语言模型很常见，意味着GPT-4b micro不断扩大训练数据，对下游蛋白质生成的效果就越好，可以迭代数个版本。

不过团队改造山中因子的目标很明确，暂时没有对这方面进行过多探索。

对于OpenAI而言，这项工作说明了经过微调的GPT模型能在特定领域，为科学提供突破性结果。

华人科学家领衔，要将人类寿命延长10年

以AI大模型闻名的OpenAI，为什么能够做出如此震撼的生物成果？

这不得不提到本次项目的合作方Retro Biosciences，早在去年，OpenAI就公开了此次与Retro Biosciences的合作，不过当时仅有简单的新闻稿，此次有详实的数据及论证。

Retro Biosciences2022年在美国加州成立，致力于通过开发创新疗法延缓甚至逆转衰老过程，目标是将人类健康寿命延长10年。

今年年初，公司宣布启动10亿美元A轮融资，而OpenAI CEO奥特曼以个人的身份投资了该公司1.8亿美元。可以说，Retro和OpenAI有着千丝万缕的关系。

公司创始人、CEO乔·贝茨-拉克鲁瓦 (Joe Betts-LaCroix) 是一位技术出身的创业大佬，曾创立了多家科技公司，还曾在知名创业孵化机构Y Combinator任职。

后来，乔·贝茨-拉克鲁瓦逐渐将重心放在生物科技领域，尤其是对衰老和与年龄相关的疾病。

此外，Retro Biosciences还找来了前清华大学药学院院长，干细胞领域的大牛学者丁胜担任联合创始人。

作为干细胞与再生医学领域的顶尖科学家，丁胜曾是加利福尼亚大学旧金山分校药物化学系教授，于2015年回国筹建清华大学药学院并担任创院院长。

2022年6月，丁胜团队首次发现了全能干细胞的体外定向诱导及其稳定培养的药物组合，通过人工方法将普通细胞转化为全能干细胞，被誉为“诺奖级”成果。

目前，Retro Biosciences的团队已达到60余人，成员拥有科学研发、创业孵化、运营管理等丰富经验。

与一般的生物科技企业不同的是，该公司并不专注于一个特定平台或技术，而是布局了造血干细胞重编程、自噬增强、小胶质细胞治疗、组织重编程多个路径。

信息显示，Retro Biosciences的首款候选药物是一种可以恢复细胞内部循环过程的分子，针对阿尔茨海默氏症等疾病。

另外两款药物将是细胞疗法，一个是通过小胶质细胞来治疗阿尔茨海默氏症，一个则是用新的干细胞替换血液干细胞。

公司表示，希望大幅缩短开发药物所需的时间，底线是在20年代推出第一款药物。

来源：智药局