摘要：今天，由上海交通大学医学院邹强、陈国强、郑俊克、孙加源和叶幼琼领衔的研究团队，在著名期刊Cell Reports Medicine上发表一篇重要研究论文，揭示了衰老过程中免疫力下降的新机制[2]。
*仅供医学专业人士阅读参考
众所周知，总体上来说，癌症还是一种老年病。
虽然[1]，但仍远高于年轻人。
原因主要有两个，一个是随年龄增长的体细胞突变积累过多，另一个是随年龄增长的免疫能力降低。
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今天，由上海交通大学医学院邹强、陈国强、郑俊克、孙加源和叶幼琼领衔的研究团队，在著名期刊Cell Reports Medicine上发表一篇重要研究论文，揭示了衰老过程中免疫力下降的新机制[2]。
他们发现，随着年龄的增长，脂肪细胞来源的瘦素会减少，进而导致肿瘤内CD8阳性T细胞衰老，抗肿瘤能力下降。值得注意的是，体重指数（BMI）高与癌症患者血浆瘦素水平升高和肿瘤内衰老CD8阳性T细胞比例降低相关。
基于以上研究结果，研究人员也认为，适当补充瘦素可能对老年癌症患者具有治疗潜力。
在研究一开始，上海交大的研究人员先分析了癌症患者和荷瘤小鼠肿瘤内CD8阳性T细胞随年龄的变化情况。
他们发现，无论是癌症患者，还是荷瘤小鼠，肿瘤内衰老的CD8阳性T细胞，都是随着年龄的增长而增加的。人体样本研究结果还显示，衰老CD8阳性T细胞水平高与患者生存预后差相关；小鼠样本显示，衰老CD8阳性T细胞抗肿瘤作用较弱。
至于T细胞衰老的原因，研究人员将研究重点放在了年龄相关的代谢紊乱上。他们推测衰老会介导全身代谢改变，从而驱动肿瘤微环境中的CD8阳性T细胞衰老。
在分析年轻小鼠和年老小鼠的血液样本之后，研究人员发现年老小鼠体内只有瘦素水平下降了。体外实验显示，瘦素处理可防止CD8阳性T细胞衰老，而对肿瘤细胞和骨髓来源抑制性细胞的衰老没有影响。
基于癌症患者样本的研究还发现，年龄小于60岁的肠癌和肺癌患者瘤内CD8阳性T细胞的瘦素信号相关基因富集，而60岁或以上的肺癌患者瘤内CD8阳性T细胞存在瘦素相关信号传导缺陷。基于癌症患者的血液样本分析显示，衰老癌症患者血液中的瘦素浓度较低。不难看出，衰老会导致全身瘦素降低，进而影响肿瘤内CD8阳性T细胞。
为了进一步验证确实是瘦素在调节瘤内CD8阳性T细胞的状态，上海交大的研究人员构建了T细胞瘦素受体基因条件性敲除小鼠模型。他们发现，与瘦素受体存在的荷瘤小鼠相比，瘦素受体被敲除的小鼠肿瘤更大，死亡得更早；而且瘤内衰老CD8阳性T细胞增加，有抗癌活性的CD8阳性T细胞减少。
此外，与对照组荷瘤小鼠相比，瘦素处理小鼠的肿瘤生长被抑制，生存时间延长；而且瘤内衰老CD8阳性T细胞减少，有抗癌活性的CD8阳性T细胞占比增加。如果耗竭CD8阳性T细胞，瘦素的治疗效果就消失了。以上结果说明，与年龄相关的瘦素水平下降，会促进肿瘤中CD8阳性T细胞的功能障碍和衰老。
后续的机制研究发现，瘦素信号可以抑制CD8阳性T细胞的p38激活，进而阻止CD8阳性T细胞的衰老；然而，年龄相关的脂肪细胞衍生瘦素水平降低，就削弱了瘦素信号通路对瘤内CD8阳性T细胞的保护作用。
基于癌症患者的研究数据发现，血液中瘦素浓度与年龄和肿瘤浸润衰老CD8阳性T细胞占比呈负相关。值得注意的是，BMI与肾癌患者血浆中瘦素浓度呈正相关；且在50岁或以上的肾癌或肠癌患者中，BMI与肿瘤浸润衰老CD8阳性T细胞占比呈负相关。
总的来说，上海交通大学医学院团队的这项研究成果表明，与年龄相关的瘦素水平下降会促进CD8阳性T细胞衰老，从而限制老年癌症患者的抗肿瘤免疫力。值得注意的是，在癌症患者中，BMI与血浆瘦素浓度呈正相关，且与肿瘤内衰老CD8阳性T细胞占比呈负相关。
不难看出，对于老年人而言，维持适量的脂肪组织可提升血液中瘦素水平，或能阻止T细胞的衰老，维持CD8阳性T细胞的抗癌能力。此外，未来有必要探索瘦素治疗老年癌症患者的临床价值。
参考文献：
[1].Zhuang X, Wang Q, Joost S, et al. Ageing limits stemness and tumorigenesis by reprogramming iron homeostasis. Nature. 2025;637(8044):184-194. doi:10.1038/s41586-024-08285-0
[2].Wang et al., An age-related decrease in leptin contributes to CD8+ T cell aging in the tumor microenvironment, Cell Reports Medicine. 2025. doi:10.1016/j.xcrm.2025.102310
本文作者丨BioTalker
来源：奇点肿瘤探秘