摘要：乳腺癌中约有四分之一为HER2阳性乳腺癌，抗HER2靶向治疗为其带来了良好的预后。靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）在治疗中发挥了重要作用。Ⅲ期DESTINY-Breast03研究已在全人群中证实了该类药物的更优疗效与安全性，并成为HER2阳性乳腺癌的二线标

编者按：乳腺癌中约有四分之一为HER2阳性乳腺癌，抗HER2靶向治疗为其带来了良好的预后。靶向HER2的抗体偶联药物（ADC）在治疗中发挥了重要作用。Ⅲ期DESTINY-Breast03研究已在全人群中证实了该类药物的更优疗效与安全性，并成为HER2阳性乳腺癌的二线标准治疗方案。近年来，亚洲的乳腺癌发病率逐年增长，针对亚洲乳腺癌人群的治疗也备受关注。近期《Cancer Science》杂志在线发表了DESTINY-Breast03研究亚洲人群亚组分析结果，进一步巩固了该类药物在亚洲HER2阳性乳腺癌患者二线应用的标准地位。

乳腺癌是全球女性第一高发恶性肿瘤，为患者带来了沉重的身体和心理负担。亚洲乳腺癌患者在全球占比已超过35%，死亡数占全球死亡总数的50%，且呈逐年增长态势，因此针对亚洲乳腺癌患者群体的关注与分析很有必要[1]。HER2阳性乳腺癌是乳腺癌的主要分子亚型之一，靶向抗HER2治疗对其预后改善提供了极大的助力。在HER2阳性乳腺癌的二线治疗中，既往III期EMILIA研究显示，T-DM1较拉帕替尼联合卡培他滨显著延长了患者的中位无进展生存期（mPFS），为9.6个月 vs 6.4个月（HR=0.65；95% CI .55–0.77；P

T-DXd是乳腺癌领域继T-DXd之后获批的第二个抗HER2 ADC，由人源化抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗通过可裂解的四肽连接子与拓扑异构酶I抑制剂有效载荷共价连接而成。T-DXd的III期DESTINY-Breast03研究是一项开放标签、多中心、随机、对照、国际临床试验，旨在评估T-DXd与T-DM1在HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究主要纳入曲妥珠单抗联合紫杉醇经治后进展的、经中心确认或病理证实的HER2阳性不可切除或晚期乳腺癌患者，按1:1随机分组后分别予以T-DXd或T-DM1二线治疗，直至疾病进展、不耐受或患者退出。

DESTINY-Breast03研究前期的全人群结果显示，T-DXd较T-DM1显著延长了mPFS，为28.8个月 vs 6.8个月（HR= 0.33；95% CI 0.26–0.43；PP= 0.0037），以及更高的客观缓解率（ORR 79.0% vs 35.0%）；安全性方面，两组3级及以上治疗相关不良事件（TEAEs）的发生率相似[3]。基于此，T-DXd成为了全球公认的替代T-DM1用于HER2阳性乳腺癌二线治疗的标准方案。

近期，《Cancer Science》杂志在线发表了DESTINY-Breast03研究亚洲人群亚组分析结果[4]。该研究共纳入了309例来自亚洲国家或地区的患者（中国大陆65例，中国台湾71例，中国香港21例，韩国84例，日本68例），中位年龄53.9岁，在转移性乳腺癌阶段接受过中位≥2线治疗（1线41.7%、2线20.1%、≥3线38.2%），58.6%接受过帕妥珠单抗治疗，22.3%存在脑转移病史，17.5%的患者存在基线脑转移。亚洲人群中T-DXd组149例，T-DM1组160例，两组基线特征匹配均衡。

到数据截止日期（2022 年 7 月 25 日），T-DXd组中位随访时间为29.0个月，T-DM1组中位随访时间为26.0个月。结果显示，T-DXd组与T-DM1组由盲法独立中心审查（BICR）评估的mPFS为25.1个月vs 5.4个月（HR=0.30; 95% CI 0.22–0.41）；12个月PFS率为71.2% vs 25.0%，24个月PFS率为50.4%和18.0%。

DESTINY-Breast03研究亚洲人群PFS

T-DXd组与T-DM1组研究者评估的mPFS为26.3个月 vs 7.0个月（HR 0.30；95% CI 0.22–0.41）。在激素受体状态、既往帕妥珠单抗治疗、基线内脏转移、既往治疗线数和基线脑转移等亚组中，均观察到了T-DXd一致的PFS获益。

DESTINY-Breast03研究亚洲人群PFS亚组分析

T-DXd组与T-DM1组mOS为未达到（95% CI NE–NE）vs 37.7个月（95% CI 30.3–NE）（HR 0.62；95% CI 0.42–0.91）；两组12个月 OS率为93.8% vs 84.0%，24个月OS率为76.6%vs 65.9%。

DESTINY-Breast03研究亚洲人群OS

T-DXd组较T-DM1组具有更高的客观缓解率（ORR），为75.8% vs 31.3%；达到完全缓解（CR）的患者为31（20.8%）例 vs 12（7.5%）例；达到部分缓解（PR）的患者为82（55.0%）例vs 38（23.8%）例；维持疾病稳定的患者为30（20.1%）例vs 67（41.9%）例；临床获益率（CBR）为86.6% vs 40.0%；中位缓解持续时间（DOR）为未达到（95% CI 16.9–NE）vs 13.8个月（95% CI 8.2–34.7）。

在后续治疗方面，研究期间，T-DXd组和T-DM1组分别有112例患者（76.2%）和149例患者（93.7%）中止了治疗。在治疗完成后，T-DXd组和T-DM1组分别有81例患者（54.4%）和116例患者（72.5%）接受了新的系统治疗，包括曲妥珠单抗、T-DXd、T-DM1、其他抗HER2治疗以及其他系统性治疗。至数据截止时，T-DXd组与T-DM1组分别有34例患者（22.8%）和55例患者（34.3%）在后续的系统治疗中出现了疾病进展（PD）。研究者评估的从随机化到下一线治疗首次记录到疾病进展的mPFS2在T-DXd组和T-DM1组分别为41.2个月vs 19.6个月（HR 0.46；95% CI 0.32–0.65）。

DESTINY-Breast03研究亚洲人群后续治疗及缓解状况

安全性方面，T-DXd的中位治疗持续时间为15.4个月（范围0.7–44.0），T-DM1为5.5个月（0.7–39.3）。对T-DXd组147例患者和T-DM1组159例患者的安全性评估显示，药物相关的≥3级治疗相关不良事件（TEAE）发生率为49.0% vs 46.5%，药物相关的严重TEAE为10.9% vs 7.5%，未见药物相关TEAE导致的死亡。T-DXd最常见的≥3级药物相关TEAE为中性粒细胞减少（25.9%）、血小板减少（12.9%）、白细胞减少（10.2%）、贫血（9.5%）和疲劳（8.8%）；T-DM1最常见的≥3级药物相关TEAE则为血小板减少（34.6%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（6.9%）、丙氨酸氨基转移酶升高（5.7%）和中性粒细胞减少（5.7%）。

DESTINY-Breast03研究亚洲人群安全性表现

在临床比较关注的间质性肺病（ILD）/肺炎方面，T-DXd组有19例患者（12.9%）发生了药物相关ILD/肺炎，6例患者为1级，12例患者为2级，1例患者为3级，未见3级及以上事件；T-DM1组有4例患者（2.5%）发生了药物相关ILD/肺炎，1级和2级各2例，也未见3级及以上事件。T-DXd组与T-DM1组药物相关ILD/肺炎事件的首次出现中位时间为246.0天（范围41–674） vs 355.0天（207–499）。大多数患者在数据截止时均已恢复。

DESTINY-Breast03研究亚洲人群药物相关ILD/肺炎表现

在DESTINY-Breast03研究中，亚洲患者约占研究总人群60%。此项研究的亚组分析显示，在既往曲妥珠单抗（±帕妥珠单抗）和紫杉醇经治的亚洲HER2阳性晚期乳腺癌中，T-DXd较T-DM1具有更大的临床获益，在T-DXd具有更长治疗持续时间的背景下，T-DXd与T-DM1≥3级以上的不良事件表现相似。此项亚组分析结果与DESTINY-Breast03研究整体人群获益一致，在PFS获益方面，亚洲人群使用T-DXd获得了显著且持续的改善，HR为0.30。亚洲人群在减少疾病进展或死亡风险的幅度（70%）略高于整体人群（67%）。安全性方面，亚洲人群常见药物相关TEAE及其发生率与总体人群表现相似，值得注意的是，日本人群在T-DXd相关ILD/肺炎的发生率高于亚洲人群、也高于全球人群，尽管未见到≥3级的事件。研究者认为，日本人群更高的ILD/肺炎发生比例可能与生物学因素或日本特定的监测和管理实践有关。

总之，在此项DESTINY-Breast03研究的亚洲亚群中，T-DXd较T-DM1在临床上显著改善了PFS和OS，并展现出了可控的安全性，与整体人群表现一致，从而进一步巩固了T-DXd在亚洲HER2阳性晚期乳腺癌二线应用的地位。

▌参考文献：

[1] Arnold M, Morgan E, Rumgay H, et al. Current and future burden of breast cancer: global statistics for 2020 and 2040. Breast. 2022;66:15‐23. doi: 10.1016/j.breast.2022.08.010

[2] Verma S, Miles D, Gianni L, et al. trastuzumab emtansine for HER2‐positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012;367:1783‐1791. doi: 10.1056/NEJMoa1209124

[3] Hurvitz SA, Hegg R, Chung WP, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2‐positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY‐Breast03, a randomised, open‐label, phase 3 trial. Lancet. 2023;401:105‐117. doi: 10.1016/s0140-6736(22)02420-5

[4] Iwata H, Xu B, Kim SB, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in Asian patients with HER2-positive metastatic breast cancer. Cancer Sci. 2024;115(9):3079-3088. doi:10.1111/cas.16234

来源：肿瘤瞭望