摘要：3月11日，广州中医药大学第一附属医院合作中国中医科学院中药研究所，在《中国实验方剂学杂志》首发《地黄宝源颗粒和茯苓运化颗粒标本序贯给药治疗小鼠自发性2型糖尿病》的研究论文。

3月11日，广州中医药大学第一附属医院合作中国中医科学院中药研究所，在《中国实验方剂学杂志》首发《地黄宝源颗粒和茯苓运化颗粒标本序贯给药治疗小鼠自发性2型糖尿病》的研究论文。

该研究考察地黄宝源颗粒（DHBY，本方）和茯苓运化颗粒（FLYH，标方）序贯给药（SEQ-1组、SEQ-2组）对2型糖尿病小鼠的药效作用。结果表明，给药期间，SEQ-1和SEQ-2序贯给药具有显著降糖作用且对糖尿病视网膜病变有改善作用，降糖疗效优于单独给药DHBY组和FLYH组。

此外，实验设置达格列净（Dapa，国内获批治疗2型糖尿病及射血分数降低的心力衰竭）组，以确定地黄宝源颗粒和茯苓运化颗粒疗效。结果显示，观察到与达格列净同等降糖效果（非劣效），且在停药2周后，Dapa组的空腹血糖（FBG）显著升高，糖化血红蛋白（HbA1c）较停药时有升高趋势，SEQ-2组的FBG和HbA1c均保持显著降低水平，且SEQ-1组HbA1c还观察到在停药后的持续下降。

值得关注的是，中药新药如何通过序贯用药实现“标本兼顾”的治疗效果？“标本兼顾”路径走通之后，第一款体现标本兼治中医特色的新药组合将给2型糖尿病患者带来怎样的临床获益？

观察到与达格列净同等降糖效果（非劣效）的序贯治疗中药

序贯治疗是临床应用广泛的治疗策略，主张不同治疗阶段采用不同治疗策略，包括合理排序药物的使用方案，以达到最佳疗效。过往研究及临床观察表明，T2DM患者的序贯治疗有降糖强效持久、安全性良好、依从性好等优势。

近年来，中西医联合治疗逐步成为临床新选择：单纯采取西医序贯疗法仍不足以获得理想的控糖效果。中医序贯治疗强调辨证施治，按照一定顺序合理使用不同剂型或不同类型的方药贯穿治疗全过程，层层递进，从而达到治疗目的，具有“标本兼顾”的独特优势。

此次实验即研究两款中药新药——茯苓运化颗粒与地黄宝源颗粒序贯使用方案及疗效。两款药方通过标本交替序贯治疗，从病因、病机的不同阶段进行综合干预，是第一款体现标本兼治中医特色的新药组合。

实验数据显示，中药序贯治疗可协同增效，改善糖尿病的代谢紊乱和病理损伤，显示出优于单药使用的降糖效果和组织保护作用：

首先，各中药组HbA1c下降幅度与阳性对照药达格列净相当，成为罕见的、在小鼠实验观察到与达格列净同等降糖效果（非劣效）的中药。HbA1c（糖化血红蛋白）较基线的变化是当前降糖药物临床试验中公认的替代终点，作为关键研究中的主要疗效终点，评估药物降糖效果。

其次，实验数据显示，两个序贯给药组在停药后，可持续性控制血糖的现象，且为同类型研究中首次报道，提示具有潜在实现糖尿病停药后仍能有效缓解高血糖的临床价值：停药两周后，Dapa 组小鼠FBG及HbA1c出现明显回升。SEQ-2序贯治疗干预8周和停药2周后，均显著降低小鼠的FBG和HbA1c水平，并保持疗效；而SEQ-1组序贯治疗在停药后表现出FBG持续下降趋势，且HbA1c持续显著降低，提示在减轻胰岛素抵抗或对胰岛细胞功能有修复作用，为临床探讨中药实现糖尿病有效缓解提供了可能性。

持续获益的数据背后，是中药序贯治疗的深层修复机制：通过标本序贯给药，“标本兼治”能够有效解决糖尿病从痰饮内停、阻碍血糖利用到脾虚失调中水谷精微、运化失常两大病机，体现了中医治标也治本的哲学思维优势。茯苓运化颗粒以利水渗湿、健脾调津为主要功效，通过清除湿浊阻滞，提升机体运化能力，充盈营气，增加机体对血糖的利用，从而实现降糖疗效，为治标方；地黄宝源颗粒则以补脾生津为核心，脾是后天运化之本，从根本上缓解水谷精微、输布失调的状态，为治本方。

分析指出，达格列净是一种钠－葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，主要降糖机制为通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收来增加尿糖排泄，从而降低血糖水平。这种机制并不能根本改善糖尿病的病理过程（如胰岛功能减退或胰岛素抵抗）。因此，在停药后，肾脏恢复对葡萄糖重吸收功能，血糖水平迅速反弹。

“标本兼顾”背后：胰岛细胞修复，临床并发症相关获益

此外，小鼠实验中观察到一系列的组织结构形态改善、相关组织功能改善，显示出给药期间及停药后的持续获益。

正常组小鼠胰岛细胞数量丰富外观呈饱满球形，分布均匀排列整齐，与腺泡细胞界限清晰。模型组小鼠胰岛细胞数量减少，形态萎缩，边缘不整，界限不清，排列混乱。给药8周，各受试物组小鼠胰岛组织形态有改善，胰岛细胞数量较丰富，细胞排列较整齐，其中SEQ-2组改善更明显。停药2周，SEQ-2组小鼠胰岛细胞萎缩程度较轻、排列更整齐，与腺泡细胞的界限更清晰。

从血清胰岛素相对水平来看，与模型组比较，Dapa组给药8周和停药2周胰岛素均无显著差异；DHBY组、FLYH组、SEQ-1组、SEQ-2组给药8周和停药2周胰岛素均无显著差异，但SEQ-2组胰岛素水平有升高趋势。

同时，中药及序贯治疗组在T2DM导致的血脂四项、肝脏组织病理、肾脏组织病理中均显示出组织损伤及功能改善的效果，尤其是对小鼠视网膜功能的改善，提示未来在相关并发症及临床指标上的潜在获益。

给药8周后，与模型组比较，SEQ-1组甘油三酯水平显著降低（P＜0.05），肝细胞空泡变性明显改善；SEQ-2组肾损伤程度明显减轻，肝细胞空泡变性明显改善。

OCT多线扫描图显示，与正常组比较，模型组视网膜厚度显著变薄。与模型组比较，序贯治疗8周序贯干预8周的视网膜厚度显著变厚：SEQ-2组给药干预8周的视网膜厚度显著变厚，SEQ-1组停药2周后的视网膜厚度显著变厚（P＜0.05）。

视网膜病理组织观察发现，视神经节细胞数量明显增加，并有明显的病理损伤减轻情况：DHBY组、FLYH组、SEQ-1组、SEQ-2组的视网膜层次结构逐渐恢复清晰，细胞排列更为紧密，其中神经节细胞层内的视神经节细胞数量有所增加，空泡变性程度减轻，核染色呈现出接近正常组的深染程度，明显观察到视网膜病理损伤减轻情况。其中SEQ-2组观察到视网膜厚度显著变厚。

临床标本序贯使用超10年，经典名方的标准化探索

据悉，茯苓运化颗粒、地黄宝源颗粒来自中医经典《伤寒杂病论》，由中国工程院院士、国医大师王琦指导，糖尿病专家胡天宝临床化裁。两方已有10余年的临床标本序贯使用历史，疗效确切，表现出患者血糖和糖化血红蛋白水平的显著降低。精医和生医药（广东横琴粤澳深度合作区）有限公司推进其标准化及循证医学研究。

王琦院士在该项目的指导会中提出，“糖尿病终身服药背后是‘本’这个病因的长期存在，‘本’在于脾的转输运化失常，水谷精微失于输布。中药除了解决‘标’的痰饮阻碍血糖利用问题后，只有解决了‘本’的问题，才能使人的运化恢复，糖脂代谢恢复正常，糖尿病也就有了恢复的转机。”

回归中药注册审评端，对于“人用经验”这一中药新药研发特点的重视日益提升。本月，由王琦等6位院士、10位国医大师参与起草的《“三结合”注册审评证据体系的定位及“人用经验”价值取向的专家共识》发布。共识明确，在中医药理论、人用经验和临床试验相结合（简称“三结合”）的中药注册审评证据体系中，“人用经验”是其中的核心环节，指在长期临床实践中积累的，用于满足临床需求，具有一定规律性、有效性和可重复性的经验总结，最终形成的有效治疗方案或者治疗药物等。

共识认为，“人用经验”是践行中医药理论的结果，其数据包含了中药新药的处方组成、临床定位、适用人群、剂量、疗程、安全性等重要因素，与临床试验存在明显的递进关系，并为后续的临床试验设计提供研究基础。“人用经验”数据的质量决定了后续需要开展哪一期临床试验。

缘起于《伤寒杂病论》、化裁于数十年临床应用的中药新药茯苓运化颗粒、地黄宝源颗粒，正是充分发挥人用经验、遵循“三结合”路径发展的典型案例。

此前，精医和生于2019年—2022年完成了该药在8家医院的400例人用经验真实世界研究，又于2023年开展了117例固定处方、固定剂量、固定使用方案的高质量真实世界人用经验临床研究；并于2024年7月起在全国16家GCP医院开展随机双盲安慰剂对照的高质量IIT试验。首款标本续贯中药新药有望在年内获得更符合循证医学的临床数据，从而申报IND，进入关键临床研究。

2025年3月7日，“茯苓运化颗粒、地黄宝源颗粒”标本序贯治疗糖尿病项目被国家药品监督管理局药品审评检查大湾区分中心纳入重点品种，进入新药申报快车道。

来源：动脉网