张频教授：破局内分泌耐药困境—HR+/HER2-乳腺癌精准治疗新路径

摘要：在HR+/HER2-乳腺癌治疗中，内分泌治疗耐药是患者治疗中面临的重要挑战。在日前举行的第八届肿瘤精准诊疗暨第十一届乳腺癌个体化治疗大会（2025 COMB）上，中国医学科学院肿瘤医院张频教授介绍了“HR+晚期内分泌治疗失败后的选择”，就当前内分泌治疗耐药乳腺

编者按：在HR+/HER2-乳腺癌治疗中，内分泌治疗耐药是患者治疗中面临的重要挑战。在日前举行的第八届肿瘤精准诊疗暨第十一届乳腺癌个体化治疗大会（2025 COMB）上，中国医学科学院肿瘤医院张频教授介绍了“HR+晚期内分泌治疗失败后的选择”，就当前内分泌治疗耐药乳腺癌患者的治疗现状进行了介绍。会后，肿瘤瞭望特邀张频教授就内分泌治疗耐药情况、不同特征乳腺癌患者的分层及不同ADC药物的治疗优势进行了详细介绍。

《肿瘤瞭望》：首先，请您就当前 HR+/HER2- 乳腺癌患者的内分泌治疗耐药情况进行介绍。

张频教授：HR+/HER2-乳腺癌患者的内分泌治疗耐药，可分为原发性内分泌耐药和继发性内分泌耐药。原发性内分泌耐药是指：辅助内分泌治疗时间小于2年复发，或晚期一线内分泌治疗小于6个月出现疾病进展。继发性（获得性）内分泌耐药是指：辅助内分泌治疗时间大于2年且于停药后1年内复发的患者，或晚期一线内分泌治疗≥6个月出现疾病进展。

继发性耐药患者前期对内分泌治疗仍存在一定敏感性，后续疾病进展过程中逐渐产生耐药；而原发性耐药可能与肿瘤内在生物学特征密切相关。内分泌治疗耐药涉及多重复杂机制，目前可通过组织病理和基因检测初步判断潜在耐药机制，但现有认知仍较为有限。例如ESR1突变作为常见耐药原因，更多见于AI治疗后继发性耐药患者。

对于初始治疗阶段检测到PI3K、AKT或mTOR通路改变的HR+/HER2-乳腺癌患者，可能是原发性耐药或继发性耐药的原因。这些生物标志物检测对临床制定内分泌治疗策略具有重要参考价值。

《肿瘤瞭望》：对于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗失败后的HR+晚期乳腺癌患者，当前指南推荐中缺乏明确的后线治疗方案，您认为应如何根据患者的特征（如PIK3CA突变、ESR1突变）或既往治疗史分层进行后续治疗推荐？

张频教授：目前，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗策略仍以内分泌治疗为主。无论是一线还是二线治疗，内分泌联合CDK4/6抑制剂均为国内外指南推荐的标准方案，且相关药物在中国已纳入医保，临床可及性较高。但当患者经一线或二线内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗后出现疾病进展，后续治疗选择成为临床难点，是继续使用内分泌治疗（换用内分泌药物及靶向药物）还是切换为化疗或ADC药物，需结合患者疾病进展特征及受体表达情况个体化决策。

具体分层治疗策略可分为两类：

前期内分泌联合治疗疗效较好，PFS（无进展生存期）较长、疾病进展相对缓慢的患者，此类患者很可能仍能从后线内分泌治疗中获益，因此优先推荐继续选择内分泌联合治疗方案。对于既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者，MAINTAIN研究[1]和postMONARCH研究[2]显示，换用另一种CDK4/6抑制剂和内分泌药物可延长PFS，但获益时间有限，难以完全满足临床需求。对于CDK4/6抑制剂经治后耐药的患者，明确耐药通路并进行针对性抑制是关键。目前，PI3K-AKT-mTOR通路（PAM通路）激活及ESR1基因突变与内分泌治疗耐药显著相关。因此，建议通过血液或肿瘤组织检测PAM通路及ESR1突变状态。若检测到ESR1突变，可选择艾拉司群等药物进行治疗；若检测到PAM通路异常（如PI3Kα或AKT突变或PTEN 缺失），可选择PI3Kα抑制剂伊那利塞、AKT抑制剂卡匹色替联合内分泌治疗方案。多项研究证实，PAM通路抑制剂与内分泌治疗的联合方案疗效优于单药内分泌治疗，且相关适应症也已被多项指南推荐。值得注意的是，伊那利塞、卡匹色替目前已在中国获批上市，临床可及性较高，通过精准检测筛选突变人群并联合治疗，可显著提升疗效。

对于未检测到上述突变但仍适合内分泌治疗的患者，可直接选择mTOR抑制剂依维莫司或HDAC抑制剂西达本胺联合内分泌治疗，其疗效同样优于单药内分泌治疗。

综上，对内分泌耐药患者，早期精准检测（如PAM通路、ESR1突变）是指导后续用药的重要依据，需贯穿治疗全程。

《肿瘤瞭望》：新型ADC药物正在逐步改写HR+晚期乳腺癌的治疗格局，请您为我们介绍下，应如何通过生物标志物（如HER2表达水平、TROP2表达）筛选最可能获益的患者？

张频教授：对于不适合内分泌治疗的患者（如疾病进展较快、受体表达水平较低或短期内快速进展者），可选择化疗或ADC药物治疗。从现有数据看，ADC类药物的疗效优于单药化疗。

目前ADC药物主要分为两大类：一类针对HER2表达患者，另一类针对TROP2表达患者。对于靶向HER2的ADC，DB-04[3]和DB-06[4]显示，在HR+/HER2低表达及超低表达患者中T-DXd单药治疗的无进展生存期（PFS）显著优于医生选择的化疗方案。

TROP2在乳腺癌中存在高表达[5]，约93%的三阴性乳腺癌（TNBC）患者和较高比例的HR+乳腺癌患者中均观察到TROP2高表达[6]。因此，TROP2成为除HER2外乳腺癌治疗的重要靶点。临床应用TROP2 ADC时，无需根据患者TROP2检测结果用药。基于TROPiCS-02研究[7]和EVER-132-002研究[8]数据，SG（戈沙妥珠单抗）已在中国获批用于HR+/HER2-乳腺癌患者的治疗；而Dato-DXd因TROPION-Breast01研究结果，已在国外多个国家获批HR+/HER2-乳腺癌患者治疗适应症，预计国内也将很快上市。

以上两类药物均在既往内分泌和化疗治疗失败的人群中开展了相关研究，结果显示ADC药物治疗疗效优于单药化疗，为患者提供了新选择。因此，对于不适合内分泌治疗的患者，可优先考虑ADC类药物治疗。

关于两种ADC药物的使用顺序，目前有临床研究正在进行中。对于HR+/HER2低表达患者，当前优先推荐T-DXd；SG对HR+/HER2零表达或低表达患者均有效，但现有证据支持用于2线后治疗人群，其前线应用的疗效是否与T-DXd相当目前缺乏直接比较的数据，期待未来开展相关的临床研究。

参考文献

[1] Kevin Kalinsky, et al. A randomized, phase II trial of fulvestrant or exemestane with or without ribociclib after progression on anti-estrogen therapy plus cyclin-dependent kinase 4/6 inhibition (CDK 4/6i) in patients (pts) with unresectable or hormone receptor–positive (HR+), HER2-negative metastatic breast cancer (MBC): MAINTAIN trial.2022 ASCO abstract LBA 1004.

[2] Kevin Kalinsky, et al. Abemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for HR+, HER2- advanced breast cancer following progression on a prior CDK4/6 inhibitor plus endocrine therapy: Primary outcome of the phase 3 postMONARCH trial. 2024 ASCO abstract LBA1001.

[3] Shanu Mod, Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) Versus Treatment of Physician’s Choice (TPC) in Patients With HER2-Low Unresectable and/or Metastatic Breast Cancer: Updated Survival Results of the Randomized, Phase 3 DESTINY-Breast04 Study et al. 2023 ESMO. Abstract 376O.

[4] Giuseppe Curigliano, Xichun Hu, Kan Yonemori, et al. Exploratory biomarker analysis of trastuzumab deruxtecan (T-DXd)vs physician's choice ofchemotherapy (TPC) in HER2-lowultralow, hormone receptor-positive (HR+) metastaticbreast cancer (mBC)in DESTINY-Breast06(DB-06). 2025 ASCO. Abstract 1013.

[5] Izci H, Punie K, Waumans L, et al. Correlation of TROP-2 expression with clinical-pathological characteristics and outcome in triple-negative breast cancer. Sci Rep. 2022;12(1):22498. Published 2022 Dec 28. doi:10.1038/s41598-022-27093-y

[6] Hu Y, Zhu Y, Qi D, Tang C, Zhang W. Trop2-targeted therapy in breast cancer. Biomark Res. 2024;12(1):82. Published 2024 Aug 13. doi:10.1186/s40364-024-00633-6

[7] Rugo HS, Bardia A, Marmé F, et al. Sacituzumab Govitecan in Hormone Receptor-Positive/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer. J Clin Oncol. 2022;40(29):3365-3376. doi:10.1200/JCO.22.01002

[8] Xu B, Wang S, Yan M, et al. Sacituzumab govitecan in HR+HER2- metastatic breast cancer: the randomized phase 3 EVER-132-002 trial. Nat Med. 2024 Oct 1. doi: 10.1038/s41591-024-03269-z.