Cell子刊：揭开双靶点减肥药物替尔泊肽高效减肥的新机制

摘要：葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是一种肠道激素，会在摄入葡萄糖和脂肪时释放。除了对肠促胰岛素信号轴的已知作用外，激活葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）还能带来多种代谢益处，包括改善脂质处理和储存、抑制食欲以及减轻体重，这主要得益于其在大脑中的作用，尤其

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是一种肠道激素，会在摄入葡萄糖和脂肪时释放。除了对肠促胰岛素信号轴的已知作用外，激活葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）还能带来多种代谢益处，包括改善脂质处理和储存、抑制食欲以及减轻体重，这主要得益于其在大脑中的作用，尤其是与长效胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）激动剂联合使用时。

而同时作用于 GIPR 和GLP-1R 的双重激动剂，例如礼来公司开发替尔泊肽，在治疗肥胖症方面取得了重大进展，能让肥胖患者体重显著减轻（超过 20%），但 GIPR 激活如何在大脑中传递信号以增强 GLP-1R 激动剂的效果，目前仍不清楚。

2025 年 8 月 13 日，剑桥大学医学院附属阿登布鲁克医院及礼来公司的研究人员在 Cell 子刊Cell Metabolism上发表了题为：Glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor signaling in oligodendrocytes increases the weight-loss action of GLP-1R agonism 的研究论文。

该研究表明，少突胶质细胞中葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）受体信号转导，增强了 GLP-1R 激动剂的减重作用。

替尔泊肽等下一代 GLP-1 类减肥药物，通过同时激活葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）和胰高血糖素样肽-1 受体（GLP-1R），发挥强效减肥效果，但其作用机制目前仍不十分清楚。

在这项最新研究中，研究团队发现，GIPR 在少突胶质细胞中富集，并且 GIPR 信号通路双向调控少突胶质细胞的生成。在成年后少突胶质细胞中 GIPR 缺失的小鼠中，GIPR 激动剂无法增强 GLP-1R 激动剂的减重效果。

从机制上来说，GIPR 激动作用增加了 GLP-1R 激动剂进入大脑的途径，并且少突胶质细胞中的 GIPR 信号转导对于这种效应是必需的。此外，该研究还证明，下丘脑室旁核的血管加压素神经元对 GLP-1R 激活引发的减重反应至关重要——外周给药的 GLP-1R 激动剂通过其轴突区靶向这些神经元，而少突胶质细胞中 GIPR 的激活可增强这种靶向通路。

该研究的核心发现：

少突胶质细胞（OL）中的 GIPR 调控下丘脑正中隆起区域的少突胶质细胞生成；

少突胶质细胞表达的 GIPR 是 GIPR/GLP-1R 双重激动作用全部减重效果的必要条件；

GIP 可增强 GLP-1R 激动剂进入大脑靶向正中隆起区域的血管加压素神经元的轴突；

下丘脑室旁核（PVH）血管加压素神经元是 GLP-1R 激动剂诱导减重效果的必要条件。