抑制“铁死亡”！郑大一附院/中国科学院合作发文：抑制肝癌进展的又一治疗策略

摘要：3月15日，郑大一附院/中国科学院研究人员合作在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Targeting YBX1-m5C mediates RNF115 mRNA circularisation

【导读】m5C在肝细胞癌（HCC）的进展中发挥重要作用。铁死亡失调与HCC密切相关。然而，表观遗传mRNA m5C修饰对肝癌铁死亡的影响尚不清楚。

3月15日，郑大一附院/中国科学院研究人员合作在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“Targeting YBX1-m5C mediates RNF115 mRNA circularisation and translation to enhance vulnerability of ferroptosis in hepatocellular carcinoma”，本研究中，研究人员发现YBX1通过m5C修饰促进（RNF115）mRNA的翻译，从而抑制铁死亡，促进HCC的发展。这项研究揭示了 YBX1 在 m5C 修饰的 mRNA 翻译和铁死亡中的作用机制，突显了其作为肝细胞癌预后生物标志物和治疗靶点的潜力。

01 研究背景

肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一。肝细胞癌（HCC）约占所有原发性肝癌病例的 90%，总体 5 年生存率约为 18%。RNA 甲基化修饰在多种癌症的发生和发展中起着关键作用。m5C修饰是一种常见的 RNA 修饰形式，广泛存在于各种 RNA 种类中。除了调节 mRNA 的稳定性外，m5C 修饰还调控 mRNA 的核输出和翻译。mRNA 中 m5C 甲基化失调通过改变其表观遗传特征促进肿瘤进展。之前的研究发现，主要的 m5C 甲基转移酶 NOP2/Sun RNA 甲基转移酶 2（NSUN2）促进了 GRB2 mRNA 的 m5C 甲基化，从而促进了 HCC 的进展。最近的研究表明，YBX1 调节特定 mRNA 的翻译。然而，m5C 修饰在 YBX1 介导的翻译调控中的作用尚不清楚。

目前的研究表明，铁死亡参与了肝细胞癌（HCC）的发展和治疗响应。铁死亡是一种依赖铁离子的脂质过氧化过程。已发现几种诱导铁死亡的小分子物质，它们通过清除脂质过氧化物发挥作用。然而，介导铁死亡的关键信号通路和表观遗传调节因子仍不清楚。NSUN 蛋白家族中的几种蛋白质与铁死亡有关。然而，还需要进一步的研究来确定 m5C 修饰是否通过调节铁死亡来介导肿瘤进展。

NSUN2 是 RNF115 mRNA 的 m5C 甲基转移酶，可抑制铁死亡

研究人员对已知介导 mRNA m5C 修饰的甲基转移酶与 RNF115 转录本之间的相关性进行了分析。两种特异性靶向 NSUN2 的 si-RNA 构建体显著降低了 RNF115 的表达。研究人员在后续实验中均使用 si-NSUN2-2（以下简称 si-NSUN2）。然而，NSUN2-wt 的过表达（而非 NSUN2-mut）促进了 RNF115 的表达。此外，NSUN2 的敲低降低了mRNA 的整体m5C 修饰水平以及 RNF115 mRNA 的 m5C 修饰水平。此外，NSUN2 敲低显著抑制了过表达的 RNF115-wt 的荧光素酶活性，而过表达 RNF115-mut 则消除了 NSUN2 的调节作用。尤其是，NSUN2 敲低抑制了 YBX1 与 RNF115 mRNA 之间的相互作用。此外，YBX1 敲低消除了过表达 NSUN2 对 RNF115 表达的促进作用。这表明 NSUN2 对 RNF115 的调节依赖于 YBX1。NSUN2-wt 的过表达显著促进了肝癌细胞的增殖，而 NSUN2-mut 的过表达则没有这种作用。此外，RNF115 的过表达逆转了 NSUN2 敲低诱导的脂质活性氧的积累。这些结果表明，NSUN2 通过介导 RNF115 mRNA 的 m5C 修饰来抑制铁死亡。

（NSUN2）是RNF115 mRNA中抑制铁凋亡的（m5C）甲基转移酶

为了评估RNF115在HCC中的临床意义，研究人员在TCGA数据集中分析了RNF115的表达水平。RNF115在HCC中的表达高于正常组织。同样，WB、IHC和DEN-initiated HCC模型分析也显示RNF115在HCC中升高，并且在HCC患者样本和DEN-initiated HCC模型中，RNF115蛋白表达与YBX1呈显著正相关。此外，RNF115的表达随着HCC的进展而逐渐上调。RNF115表达上调与患者总生存期（OS）降低相关。这些发现表明RNF115对HCC的发展至关重要。

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