摘要：套细胞淋巴瘤（MCL）是一种以t(11;14)(q13;q32)染色体易位为特征且具有异质性临床行为的B细胞恶性肿瘤。风险分层领域的进展使得区分经典型MCL（cMCL）与非淋巴结型MCL（nnMCL）亚型成为可能，这两种亚型呈现出不同的生物学和临床特征。尽管近

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种以t(11;14)(q13;q32)染色体易位为特征且具有异质性临床行为的B细胞恶性肿瘤。风险分层领域的进展使得区分经典型MCL（cMCL）与非淋巴结型MCL（nnMCL）亚型成为可能，这两种亚型呈现出不同的生物学和临床特征。尽管近期临床试验正在探索创新的靶向策略，但高风险MCL的有效治疗至今仍具挑战性。微小残留病（MRD）监测目前正成为一种动态的预后工具，为治疗调整提供了潜力。在2025 ICML上，意大利都灵大学的Simone Ferrero教授与Simone Ragaini教授指出，将分子与临床预测因子结合到个体化治疗策略中，同时结合MRD监测，可能构成未来MCL管理的基础。

01

引言

套细胞淋巴瘤是一种以特征性的t(11;14)(q13;q32)染色体易位和高异质性临床病程为定义的B细胞恶性肿瘤。近年来，日益精确的MCL风险分层对传统治疗方案提出了挑战，催生了更个体化的治疗方法。

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淋巴结型或非淋巴结型MCL？

MCL临床行为的差异部分可由经典型MCL（cMCL）和非淋巴结型MCL（nnMCL）的不同生物学特性解释。非淋巴结型白血病样MCL（占病例的10%–20%）通常具有突变的免疫球蛋白重链可变区基因（IGHV）、SOX11阴性以及以脾肿大伴随白血病样表现的特点。尽管引入了L-MCL16检测和基于纳米串技术的MCL35增殖特征来识别nnMCL，但目前仍缺乏区分nnMCL与cMCL的可靠标准。

03

初识MCL风险

cMCL病例的临床行为高度异质性。全面的初始评估对于识别高危疾病至关重要。细胞形态学有助于区分经典型MCL与多形性和母细胞样变型，后者与侵袭性病程相关。套细胞淋巴瘤国际预后指数（Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index, MIPI）包含年龄、体能状态、血清乳酸脱氢酶水平和白细胞计数，可将患者划分为具有不同结局的三个风险组。将MIPI与Ki-67表达≥30%相结合（MIPI-c），可进一步细化风险分层，定义了四个风险组，其5年总生存率范围从85%到17%。

值得注意的是，新兴证据表明50%的Ki-67截断值可能进一步提高MCL预后评估的精度。最后，诊断时的中枢神经系统（CNS）受累也可识别出高危疾病。母细胞样组织学、B症状、乳酸脱氢酶升高、东部肿瘤协作组体能状态评分≥2以及高MIPI评分似乎与CNS受累相关。

04

高风险病例的分子学精进

MCL中一个主要的生物学风险因素是TP53功能失调（突变或17p缺失），它导致细胞周期控制、凋亡、DNA修复和衰老的失调。TP53畸变与侵袭性疾病特征相关，包括母细胞样/多形性组织学、高Ki-67和复杂核型，并与不良预后相关。

TP53突变在MCL患者中的总体患病率为10%。TP53突变MCL的不良预后此前已在北欧淋巴瘤组“MCL2/MCL3”和意大利淋巴瘤基金会“MCL0208”临床试验的大型患者队列中得到证实。即使是在诊断24个月后进展的患者亚组中（该亚组本身预后优于早期进展患者），TP53突变病例仍持续具有负面预后影响。TP53突变负荷在MCL中是否发挥作用尚不清楚。在BOVen队列中，通过靶向测序检测到的TP53单核苷酸变异/插入缺失（SNV/indels）的变异等位基因频率（Variant Allele Frequency, VAF）与较差的无进展生存期相关，但与总生存期无关。相反，在一组接受前线标准化疗免疫治疗方案治疗的MCL患者比较队列中，TP53 VAF似乎具有相反的效果，尽管对无进展生存期或总生存期均无显著意义。值得注意的是，MCL患者外周血中检测到的少数TP53突变病例也可能归因于髓系克隆性造血克隆，其生物学和预后作用目前尚不明确。

除TP53负荷外，使用p53蛋白表达作为TP53突变的替代标志物仍有待确定。事实上，之前已证实p53蛋白的免疫组化表达至少在部分程度上与TP53错义突变相关。然而，免疫组化不能识别所有相关突变，其可重复性不确定，应仅在无法进行TP53 DNA测序时使用。有趣的是，在MCL Younger和MCL Elderly试验中，高p53表达（>50%）和高MIPI-c的组合已被证明能够识别出具有更差无进展生存期和总生存期的MCL患者群组。

除TP53突变外，在EMCL Younger队列中，CDKN2A（p16）和TP53的缺失也显示对总生存期和至治疗失败时间均具有不良预后价值，且与大剂量阿糖胞苷诱导无关。

CDKN2A/B缺失的不良预后效应，以及其与TP53缺失联合时的累加不良预后效应，也已在欧洲MCL网络的国际随机III期MCL Younger和MCL Elderly试验以及意大利淋巴瘤基金会V-RBAC试验中得到证实。类似地，通过拷贝数异常（Copy Number Alterations, CNAs）数量衡量的基因组复杂性也与较差的总生存期相关。在此背景下，复杂核型（定义为存在≥3个不相关的染色体异常，不包括t(11;14)）患者化疗后的中位总生存期短于非复杂核型患者。最后，MYC扩增或易位与不良预后相关，并且有趣的是，TP53和MYC畸变似乎独立于基因组复杂性增加了负面的预后价值。

MCL遗传学特征日益重要的作用促进了将分子特征整合到传统预后指数如MIPI和MIPIc中，以进一步精确风险分层。在此背景下，MIPI遗传学评分（MIPI积分结合KMT2D突变和TP53畸变状态）能够识别出一个高危组，其4年无进展生存率和总生存率分别为11%和45%。随后，在FIL MCL0208试验队列中，将4个特定CNA加入到MIPI遗传学评分中（形成MIPI-go）实现了更好的风险分层。尽管这些新型分子评分尚需在更大患者队列中验证，但它们代表了风险分类的新前沿。

05

治疗高风险MCL尚未满足的需求

有效治疗TP53突变MCL仍是未满足的需求。TRIANGLE试验的最新证据表明，在标准化疗免疫治疗方案中加入伊布替尼后，自体造血干细胞移植在表达p53的MCL中可能仍有一席之地。事实上，与标准疗法相比，自体造血干细胞移植联合伊布替尼组提高了患者的无失败生存期。

在SHINE试验中，对于老年患者，在高危MIPI组、TP53突变组或母细胞样组织学组中，在利妥昔单抗-苯达莫司汀方案中加入伊布替尼并未带来无进展生存获益。

在ENRICH试验中，比较了伊布替尼联合利妥昔单抗与利妥昔单抗联合化疗（两者均接受利妥昔单抗维持治疗）在≥60岁初治MCL患者中的效果，在TP53突变和母细胞样患者中未观察到显著的无进展生存获益。

类似地，在ALTAMIRA试验中，患者接受了MRD指导的治疗：6个周期的阿卡替尼联合利妥昔单抗诱导，随后维持治疗共计3年。高危患者（TP53突变伴母细胞样组织学）治疗至疾病进展，而低危患者在治疗至少1年后若MRD阴性则停用阿卡替尼。值得注意的是，定义为合并TP53突变、母细胞样组织学以及ki67≥30%的高危患者，其2年无进展生存期中位数为38%，而低危组为96%。

在SYMPATICO研究中，对于复发/难治性MCL患者，在TP53突变亚组和TP53野生型亚组中，伊布替尼/维奈托克联合方案相比于伊布替尼联合安慰剂，中位无进展生存期均大约翻倍。

在BOVen研究中，基于MRD指导的停用策略（治疗24个周期后），泽布替尼+奥妥珠单抗+维奈托克的三联组合方案显示2年无进展生存率为72%，优于历史队列结果。

在VIPOR试验中，一项固定疗程的多靶点药物方案（ViPOR：维奈托克、伊布替尼、奥妥珠单抗和来那度胺进行6个周期治疗，无维持或巩固治疗）在20例初诊和16例复发MCL患者中进行了测试。在2年时，100%的TP53突变/缺失患者、81%的Ki-67>30%患者、80%的BTKi经治患者和74%的母细胞样患者保持无进展。

ZUMA-2试验3年随访时的亚组分析在有限病例中并未显示TP53突变型与TP53野生型病例（完全缓解率分别为100%和70%；中位无进展生存期未达到 vs. 47.6个月）、经典型与母细胞样组织学（完全缓解率分别为65%和53%；中位无进展生存期分别为18.2个月 vs. 14.5个月）以及Ki67指数

另一方面，在美国淋巴瘤CAR T联盟的大型“真实世界证据”回顾性研究中，无进展生存期在高危MIPI患者、Ki-67% ≥50%患者、TP53突变或缺失患者、复杂核型患者以及母细胞样/多形性变型患者中较差。在II期TARMAC研究中，21例既往接受过≥1线治疗（可包括BTKi）的复发/难治MCL患者，在白细胞分离术前开始接受伊布替尼治疗，并在CAR-T细胞制造期间持续用药，CAR-T输注后继续使用至少6个月。在有TP53突变数据的患者中，突变型患者和野生型患者在13个月中位随访后表现出相似的无进展生存期。

最后，来自BRUIN研究有限亚组的结果显示，非共价BTKI吡托布替尼的总体缓解率（ORR）受到母细胞样组织学、TP53突变和Ki-67 ≥30%的影响较小。

高风险MCL的未来展望包括尝试将CAR-T细胞疗法前移至一线治疗。特别是，正在进行的CARMAN研究纳入了MIPI-c中高危或高危和/或TP53突变和/或免疫组化显示p53过表达的MCL患者，比较了短程诱导化疗免疫联合BTKi后接brexucabtagene autoleucel（Brexu-Cel）与标准治疗的效果。

TP53突变型与TP53野生型MCL患者接受标准化疗免疫治疗方案或创新型靶向联合治疗的结局

06

从基线评估到动态预测MCL风险：纵向MRD评估的作用

在多项报告证实微小残留病（MRD）对该淋巴瘤亚型具有高度预测价值后，MRD受到了广泛关注。目前MRD检测基于符合EuroMRD指南的标准化实时定量聚合酶链式反应方法，中位敏感性可达1×10-5，能够在约80%的患者中识别诸如BCL1或IGH易位等标志物。

近期领域的努力集中在基于新一代测序的方法上，包括基于免疫球蛋白的方法和基于探针捕获的方法，在外周血或骨髓样本上进行检测。MRD在MCL中的作用是两项大型国际III期试验MCL Younger和MCL Elderly的焦点，它们分别评估了不同诱导方案后接续两种不同大剂量方案联合自体造血干细胞移植以及两种不同维持方案的作用。在此背景下，诱导治疗后达到分子学缓解的患者相比有残留病灶的患者显示出显著改善的缓解持续时间。

MRD阳性对至疾病进展时间的影响随后在FIL MCL0208试验中得到证实，研究者还提出了一种基于定期更新的MRD结果和MIPI组合的时变动力学模型，认为这是提供强大的、适合MRD指导治疗的风险分层工具的最佳方式，优于单次“时点”MRD检测提供的信息。

在MCL中，诱导治疗结束时评估MRD以确定哪些患者将从利妥昔单抗维持治疗中获益尤为重要。Hoster等人等在欧洲套细胞淋巴瘤老年试验的患者亚群中对此进行了研究，旨在测试MRD状态如何影响维持治疗的疗效和影响。结果显示，对于诱导结束MRD阴性的患者，利妥昔单抗维持治疗延长了缓解持续时间。此外，在同系列中，MRD阴性患者接受利妥昔单抗维持治疗也延长了总生存期。相反，在同一研究中，诱导治疗后MRD阳性患者接受利妥昔单抗维持治疗的疗效似乎降低；该结果也与FIL MCL0208试验中来那度胺维持治疗的结果一致。

目前正在探索更有效治疗MRD阳性患者的策略。例如，在ELDERLY R2试验中提出的利妥昔单抗联合来那度胺维持治疗方案并未改善诱导治疗后MRD阳性患者的结局。融入Multiply项目的TRIANGLE试验数据将探讨伊布替尼维持治疗在诱导治疗后MRD阳性患者中是否发挥作用。

07

如何治疗MCL

MCL患者风险评估及潜在临床管理建议

MCL风险评估的进展在日常临床决策中变得至关重要。在需要进一步解析MCL基因组复杂性以精确识别高风险患者的同时，应为高危疾病寻找充分的治疗策略。

基于现有证据，存在至少以下一个因素应促使临床医生将MCL患者视为高危：（1）高MIPI；（2）高Ki-67（≥30%）；（3）母细胞样组织学；（4）TP53突变（若突变数据不可得，则为p53免疫组化表达≥50%）；（5）17p缺失；（6）CDKN2A缺失。

低危患者应根据年龄和衰弱状态接受标准治疗方案。高危患者应加入临床试验，若不可及则应采用新型联合方案或包含靶向治疗的双药或三药无化疗方案。在诱导治疗期间及之后均应进行MRD监测。MRD阴性患者应继续维持治疗，而MRD阳性患者应加入专门设计的临床试验。

总 结

MCL的风险评估仍是一个不断演变的挑战，其主要局限性在于常规临床应用的可行性。虽然整合临床、病理和基因组学因素的综合方法可能改善风险分层和治疗决策，但动态MRD评估工具提供了有前景的前景，仍需进行验证并整合到临床实践中。然而，长久以来首次可见，正在进行的MCL风险模型精进工作有可能使我们更进一步把握该疾病真实的生物学复杂性。

来源：肿瘤瞭望