类器官周报|生物打印hPSC肝类器官治疗肝衰竭

摘要：2025年3月3日，清华大学机械系生物制造中心与北京大学邓宏魁教授团队在《Gut》发表研究，提出一种基于细胞团簇打印的策略，利用人诱导多能干细胞（hiPSC）制备高活性肝细胞类器官，并通过透气微井装置提升氧气供给，促进细胞成熟。该策略在改善肝衰竭小鼠生存状况和

研究进展|生物打印人多能干细胞诱导的肝细胞类器官来治疗肝功能衰竭

研究进展|在肾脏类器官中再现药物诱导的急性肾损伤

研究进展|使人类心脏类器官模拟糖尿病心肌病：高糖和高脂条件的影响

研究进展|富含多巴胺能神经元的人中脑类器官用于长期功能评估

研究进展|在类器官模型中再现谷氨酸-丙酮酸转氨酶 1 缺乏症介导的代谢重编程促进结直肠腺瘤-癌进展

生物打印人多能干细胞诱导的肝细胞类器官来治疗肝功能衰竭

2025年3月3日，清华大学机械系生物制造中心与北京大学邓宏魁教授团队在《Gut》发表研究，提出一种基于细胞团簇打印的策略，利用人诱导多能干细胞（hiPSC）制备高活性肝细胞类器官，并通过透气微井装置提升氧气供给，促进细胞成熟。该策略在改善肝衰竭小鼠生存状况和促进肝脏再生方面表现出色。

研究发现，透气微井装置可规模化生成高活力细胞球，培养7天的hiPSC来源肝细胞类器官（hCiPSC-HO）展现出与原代人肝细胞相当的肝功能。球状体生物打印的hCiPSC-HO在形态、活力、功能和基因表达上优于单细胞打印，且打印后模型肝基因表达和功能良好。

在肝衰竭小鼠模型中，3D打印肝细胞类器官（3DP-HO）显著提高小鼠生存率，改善肝功能，促进肝细胞增殖，减轻炎症和纤维化。植入60天后的3DP-HO在体内结构稳定，细胞活力高，能促进血管化，维持肝功能相关标记物表达，并向胆管分化。

尽管取得重要成果，但研究仍面临挑战。当前使用的GelMA生物墨水源于动物，存在免疫原性和批次差异问题，限制了临床转化。未来需探索合成与天然成分结合的复合生物墨水，优化交联策略，提升水凝胶的稳定性和生物相容性。此外，还需提高肝细胞类器官的制备效率和规模，解决大规模构建物的氧合和营养输送问题，以推动生物打印肝组织模型从实验迈向临床应用。

在肾脏类器官中再现药物诱导的急性肾损伤

2025年2月20日，日本冈山大学Jun Wada团队在《American Journal of Nephrology》发表研究，利用成年大鼠肾脏干细胞（KS细胞）构建的肾脏类器官系统，评估了Beni-koji CholesteHelp补充剂的潜在肾小管毒性。KS细胞来自肾脏近端小管S3段，具有自我更新和再生潜力，其类器官系统制作简单、适合高通量毒性筛选。

研究发现，KS细胞衍生的类器官在培养一周后开始形成小管结构，第三周完全成熟，展现出类似肾脏的结构，包括明确的小管和肾小球组分。免疫荧光染色和Western blot分析证实了类器官分化为近端小管结构，H&E染色和透射电子显微镜（TEM）分析进一步证实了细胞极性的建立。

在药物诱导的类器官损伤实验中，研究团队发现Beni-koji CholesteHelp和顺铂处理的类器官出现显著的小管损伤，表现为小管变薄、脱落和管腔碎片累积。TEM分析显示处理后的类器官结构异常，包括细胞变薄和脱落，与人类肾脏中急性小管坏死的病理特征相似。免疫荧光染色显示，处理后的类器官中半胱氨酸蛋白酶-3阳性凋亡细胞显著增加，且呈剂量依赖性。这表明Beni-koji CholesteHelp引起的肾损伤与剂量相关。

这些结果首次证实，特定批次的Beni-koji CholesteHelp补充剂中的某些成分可能直接导致肾小管损伤，与临床报告的Fanconi综合征一致。KS细胞衍生的类器官系统凭借其稳健的近端小管标记物表达，为肾毒性筛选提供了可靠的模型，特别是针对靶向近端小管的药物。

使用人类心脏类器官模拟糖尿病心肌病：高糖和高脂条件的影响

近日，苏州大学第四附属医院周亚峰团队在《Chemico-Biological Interactions》杂志发表研究，利用人诱导多能干细胞（hiPSC）构建了三维心脏类器官模型，模拟糖尿病心肌病（DCM），为研究其发病机制和药物研发提供了新工具。

研究中，hiPSC分化的心脏类器官包含多种心脏细胞类型，能自发形成类似人类心脏的结构并表现出节律性收缩。为模拟糖尿病环境，团队用不同浓度的棕榈酸钠和葡萄糖处理类器官，发现高浓度处理导致细胞活力下降、形态破坏和收缩功能减弱，与DCM病理特征一致。此外，高糖高脂条件还诱导了细胞凋亡、炎症反应和纤维化，破坏线粒体功能。

进一步实验表明，抗糖尿病药物二甲双胍可显著缓解这些损伤，降低凋亡和纤维化相关基因的表达，提升细胞活力。这表明该模型对药物干预反应良好，可作为研究DCM的有力工具。

该研究通过hiPSC心脏类器官成功模拟了糖尿病心肌病的关键病理特征，克服了传统模型的局限性，为深入研究DCM和开发新疗法提供了更具生理相关性的平台。

富含多巴胺能神经元的人中脑类器官用于长期功能评估

2025年2月20日，中国科学院动物研究所胡宝洋团队在《Cell Proliferation》发表研究，提出了一种创新方法，通过机械切割将大型中脑类器官分割成直径小于300微米的小型类器官，用于长期功能评估。该方法配套了综合功能分析系统，包括钙瞬态分析、神经突延伸分析和多电极阵列（MEA）分析，适用于帕金森病（PD）模型的研究。

研究团队从人胚胎干细胞（hESC）生成富含多巴胺（DA）神经元的中脑类器官。通过机械切割，大型类器官被分割成小块后重组，恢复生长并形成球形。这些小型类器官展现出适当的神经活动和功能性神经网络，适合长期功能测试。

在类器官生成过程中，研究人员调控关键信号通路，重现中脑发育轨迹。从第15天开始，DA神经元标记物开始出现，到第35天，类器官中约70.94%的细胞为TH阳性的DA神经元，神经元网络成熟。这些中脑类器官可在体外存活超过1年，保持完整的形态和功能。

为避免化学或酶解离对细胞的损害，团队采用机械分割方法，将大型类器官切割成小块，减少核心凋亡细胞。分割后的类器官在含有ROCK抑制剂的培养基中修复，形成光滑边缘。全转录组测序（RNA-seq）显示，分割后的类器官在神经元相关基因表达上无差异，但显著降低了氧化应激和衰老相关分泌表型（SASP）基因的表达。钙成像和MEA评估表明，小型类器官展现出良好的神经网络功能和电生理活动，DA激动剂可增强尖峰频率。

这一平台为中脑发育和疾病研究，特别是帕金森病等神经退行性疾病的研究和治疗开发提供了重要支持。

在类器官模型中再现谷氨酸-丙酮酸转氨酶 1 缺乏症介导的代谢重编程促进结直肠腺瘤-癌进展

2025年1月17日，中山大学附属第六医院梁振兴、康亮、兰平领衔的研究团队在《Science Translational Medicine》发表文章，揭示了谷丙转氨酶1（GPT1）在结直肠癌（CRC）中的双重抑癌机制。研究发现，GPT1在CRC进展中显著下调，其低表达与患者不良预后相关。GPT1通过酶依赖性途径生成α-酮戊二酸（α-KG）抑制WNT信号通路，同时通过非酶依赖性途径结合并降解叶酸循环酶MTHFD1L，破坏肿瘤代谢稳态。

此外，研究筛选出天然化合物金石蚕苷（poliumoside）作为GPT1激活剂，在细胞、类器官和患者来源异种移植（PDX）模型中均展现出显著的抗肿瘤活性。这一发现不仅填补了CRC从腺瘤向癌转化过程中代谢调控的分子机制空白，还为“代谢-表观遗传交互调控”理论提供了直接证据。

在临床转化层面，GPT1的低表达可作为CRC早期诊断和预后评估的新型生物标志物。金石蚕苷通过类器官模型验证了其抑制肿瘤增殖和代谢重编程的效应，为靶向代谢的CRC防治策略提供了新方向。此外，提出的α-KG补充与MTHFD1L抑制联合疗法，可能突破现有单靶点治疗的局限性，具有广谱抗癌潜力。该研究深化了对CRC代谢异质性的理解，为临床转化提供了多重创新靶点，兼具学术突破性和实际应用价值。