Deepseek掀起医学风暴！痛风合并肾功能损害或迎来治疗利刃

摘要：近期，DeepSeek在国内医疗领域掀起一波狂热的浪潮，我们通过检索获知：一款理想的降尿酸药应具备高效降尿酸、肝肾功能影响小、作用机制明确等特点；而多替诺雷凭借其精准的作用机制，不仅能高效降低血尿酸水平，且对肾功能损害患者具有独特优势。那么，它如何成为降尿酸界

前言

近期，DeepSeek在国内医疗领域掀起一波狂热的浪潮，我们通过检索获知：一款理想的降尿酸药应具备高效降尿酸、肝肾功能影响小、作用机制明确等特点；而多替诺雷凭借其精准的作用机制，不仅能高效降低血尿酸水平，且对肾功能损害患者具有独特优势。那么，它如何成为降尿酸界的“精准狙击手”？又为何被视作痛风合并肾功能损害患者的优选？让我们一探究竟！

图1. DeepSeek对话截图

一、HUA、痛风与肾脏疾病紧密关联

1。HUA除会引起痛风（包括痛风性关节炎），也会增加罹患肾功能不全或慢性肾脏疾病（CKD）2-4的风险。例如，一项队列研究证实，HUA在普通人群中，导致CKD发生的风险增加了3.99倍45

图2. HUA、痛风和CKD的相关性

血清尿酸浓度受肾/肾外排泄（肾脏和肠道）和尿酸产生（肝脏）的调节。这些过程受到遗传因素（编码尿酸转运体的基因如ATP结合盒亚家族G成员（ABCG）、葡萄糖转运蛋白9和尿酸盐转运蛋白（URAT）1和环境因素如饮酒、果糖摄入和营养过剩导致的内脏脂肪积累的影响。HUA被认为是痛风的一个原因，据报道与高血压和CKDs以及可能与心血管疾病发生有关。（图片源自：Nishizawa H, et al. Hypertens Res. 2022 Apr;45(4):635-640.）

二、高选择性URAT1抑制剂——降尿酸界的“精准狙击手”

肾脏尿酸盐排泄障碍是HUA和痛风的最常见原因6，而多替诺雷作为新型降尿酸药物，可通过抑制肾近端小管的URAT1进而阻断肾脏尿酸重吸收，促进尿酸排泄，降低血尿酸水平7。与苯溴马隆相比，多替诺雷对URAT1的抑制活性和选择性更高；相较于抑制ABCG2的非布司他和抑制ABCG2和(或)有机阴离子转运蛋白OAT1、OAT3的苯溴马隆，多替诺雷对ABCG2和OAT1、OAT3 功能的影响极小，从而在抑制肾脏尿酸盐重吸收的同时，不影响肾脏和肠道相关的肾外尿酸盐排泄，使其降血尿酸的效率增加7。传统的降尿酸药物虽然有效，但往往“伤敌一千，自损八百”，可能影响肾脏或其他器官的功能。总之，多替诺雷是一款高选择性URAT1抑制剂，高效控制血尿酸水平。表1. 多替诺雷和促尿酸排泄药对URAT1和尿酸分泌转运蛋白尿酸转运的半抑制浓度（IC50）7

三、临床研究力证：对于合并肾功能损害患者，多替诺雷强效降尿酸，与普通患者一致多替诺雷早在2020年于日本获批上市，用于治疗HUA和痛风，此前已积累了大量日本人群的研究数据。通过长期研究数据，我们发现多替诺雷4mg治疗伴或不伴痛风的HUA患者，58周血尿酸水平≤6.0mg/dL的患者达标率100%，长期使用对肾功能无明显影响8。基于国内一项Ⅲ期临床试验，研究发现中国患者在接受多替诺雷4mg治疗24周后，血尿酸水平降至≤6.0mg/dL（即360μMol/L）的比例高达73.6%，这一数据显著超越了非布司他组的38.1%，并且多替诺雷具有良好的耐受性，在整个研究期间未发现新的安全信号9。以上表明，多替诺雷在痛风伴HUA患者中具有良好的降尿酸效果。那么，对于合并肾功能损害的人群，多替诺雷能否保证在不影响肾功能的同时，有效实现降尿酸目标呢?一项基于Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中合并肾功能损害的HUA患者(伴或不伴痛风)人群的汇总分析显示，多替诺雷在肾功能正常（肾小球滤过率[eGFR]≥90mL/min/1.73m2；G1期）和伴轻中度肾功能不全（eGFR≥30且＜90mL/min/1.73m2；G2–G3b期）的HUA患者中的疗效相当，即使对于轻中度肾功能不全的患者，接受多替诺雷4mg治疗并达到血清尿酸水平≤6.0mg/dL的患者比例分别高达97.9%（G2期），100%（G3a期），100%（G3b期）11。并且，在伴有轻度和中度肾功能损害的四类患者中，多替诺雷给药期间的eGFR较基线值无显著变化，表明多替诺雷应用于合并轻中度肾功能损害HUA患者未增加肾脏负荷11。综上，伴轻中度肾功能损害的HUA患者可以使用多替诺雷治疗以降低血尿酸水平，且无需调整剂量。虽然HUA与CKD的进展有关，但通过降低尿酸的治疗来减少CKD的研究进展一直存在争议。一项研究通过回顾性分析2020年12月至2022年10月期间新接受多替诺雷治疗的53例HUA门诊患者的资料，探讨多替诺雷对严重肾功能不全患者肾功能的影响。结果发现，各组患者血清尿酸水平均明显下降。虽然 30≤eGFR2 和 eGFR≥45 mL/min/1.73 m2组患者的eGFR均无明显变化（P=0.918和P=0.535），但eGFR2表2. 对改善eGFR预测因素的Logistic回归分析1