忘东忘西，到底是记性不好，还是阿尔茨海默症的前兆？

摘要：陈栩教授：不是。阿尔茨海默症是一种神经退行性病变，就是大脑越来越糟糕的一个过程，在临床上常见于老年人，症状是痴呆，所以就有了“老年痴呆症”这个名字，但不太严格，不是所有老年阶段得的痴呆症都是阿尔茨海默症。

忘东忘西，到底是记性不好，还是阿尔茨海默症的前兆？为什么它这么难治？除了吃药，有没有靠谱方法可以保护大脑？

这期节目，我请来了美国加州大学圣地亚哥分校医学院神经学系的陈栩教授，聊聊这个“脑海中的橡皮擦”到底是怎么回事，我们又该如何面对这场漫长的告别。

陈栩

加州大学圣地亚哥分校医学院

神经学系副教授

文字内容摘自本期播客，完整音频见文末

特别感谢文字整理伙伴：蓓蓓

菠萝： “老年痴呆”和“阿尔茨海默症”是一回事儿吗？

陈栩教授：不是。阿尔茨海默症是一种神经退行性病变，就是大脑越来越糟糕的一个过程，在临床上常见于老年人，症状是痴呆，所以就有了“老年痴呆症”这个名字，但不太严格，不是所有老年阶段得的痴呆症都是阿尔茨海默症。

老年阶段的痴呆症比较常见的还包括血管性痴呆、额颞叶痴呆，症状和阿尔茨海默症比较类似，但阿尔茨海默症还是占比最大的，占所有老年痴呆症的60%~70%。

菠萝：所以老年痴呆是一个症状的统称，阿尔茨海默症是其中的一种。年轻人也有可能出现阿尔茨海默症吗？

陈栩教授：是的。阿尔茨海默症分为两类：早发性的阿尔茨海默症和散发性的阿尔茨海默症。中年发病或者年纪很轻就开始有症状的，属于早发性的，只占到5%甚至更低。这些人有非常确定的遗传因素，有明确的基因突变。其余大部分人其实都是散发性的，65岁以后才发病。

早发性的阿尔茨海默症更严重一些，症状早且发展快，一般几年内就达到顶峰，而且基本上百分之百会遗传给后代，所以也属于家族性阿尔茨海默症。

菠萝：怎么区别“健忘”和真正的阿尔茨海默症？

陈栩教授：家里人也经常问我，老是忘记东西是不是已经开始了？我的奶奶是阿尔茨海默症去世的，所以我的家人这种恐慌还更大一些。

其实每个人都会有记忆问题，甚至没睡好觉也对记忆有影响，但跟阿尔茨海默症的症状非常不一样。

举个例子，你忘了把钥匙放哪儿，回头又想起来了，这一般不是阿尔茨海默症。真正的阿尔茨海默症患者可能不但不记得钥匙放哪儿了，还把它放在牙杯里了，而且总是把它放在牙杯里，甚至连钥匙是干嘛的都忘了，想不起来要用什么开门。

我们一般忘了什么事，回头又想起来了，这就不是太大问题。而阿尔茨海默症患者基本上是想不起来的，忘了就是忘了。而且下个星期比这个星期要严重，下个月比这个月要严重，是进行性的。我们平时生活中的健忘，可能稍微调整一下状态，睡个好觉就好了，所以不用太担心。

菠萝：为什么得了阿尔茨海默症的人，能想起年轻时候的事情，但忘了这个月的事情？

陈栩教授：阿尔茨海默症的遗忘是短期记忆失调，他会忘记刚刚发生的事情，但长期记忆不会忘。这是病理学决定的，因为受到影响的脑区是管短期记忆的，也就是海马体。另外海马体还管空间记忆，所以患者总是迷路，“找不着家”经常是第一个出现的症状。

菠萝：为什么到现在还没研发出针对阿尔茨海默症的药？以前癌症也是绝症，现在已经有很多靶向药、免疫药，而阿尔茨海默症药物好像还没有特别有效的？

陈栩教授：首先，这个病和癌症有一个特别大的区别，就是需要治疗的是神经细胞。

神经细胞跟癌细胞最大的区别，癌症细胞是一直在分裂的细胞，而神经细胞是最长寿的细胞，你还在小朋友的时候，它就发育完了，然后就跟着你一辈子，它几乎没有再生能力，一直到七老八十还是这波细胞。所以你要做的事情是保留和复苏这些老细胞，而不是像癌症治疗一样杀死正在分裂的新细胞。

另外，脑部的疾病往往不好治，就是因为血脑屏障的存在，药物进不去。当把药物提高到能进入脑部的浓度时，在外周已经有很不好的影响了，所以这是一个很大的挑战。

还有一个原因就是它的病程很长，对于癌症的早筛，可能是早五年、十年发现。而阿尔茨海默症的病程是几十年。等被发现的时候，基本上已经干不了什么，只能缓解症状，已经没有办法阻止它的进展了。

最后一个原因，我觉得也是最重要的，就是它有很多的影响因素，导致我们根本不明白发病原因。我们研究了这么多年，还是只知道两个病理学上的指标：β-淀粉样蛋白沉积和神经缠结，但它们为什么会导致神经细胞的死亡，为什么会沉积在脑子里，我们应该从哪个角度去干涉，目前没有非常统一的共识。所以从这个角度上来讲，我们还有很长的路要走。

菠萝：如果想在还没出现任何症状的时候就发现，是不是很难？

陈栩教授：我觉得关键还是得有这个风险意识。大家现在意识还是挺强的，但操作起来手段也挺有限的。

首先，我们知道的一些生物标志物，很多时候是在已经出现一些病理学上的指标时才会出现。比如脑脊液里的相关指标能比较直接的反映大脑里面化学物质的变化，这可能是最早能抓到的一些信号了，可以提示脑子里蛋白的平衡情况，如果发现不该有的蛋白增多了，那就是有点问题。

再就是成像学，比如‌PET-CT、MRI。但我觉得还是不够早，如果已经看到变化了，就很难再变回去了。所以我们还是希望还要再往前做一些，这就是我们在努力的。我们领域里边也有很多人专注于找特别早期的生物标记物，看看能不能早几十年找到那些病人，这应该是一个比较有价值的方向。

正是因为病程特别长，药也特别难做，因为需要的投入太大了。一个药好不容易上了临床，结果经过8年10年，也不能说出个所以然来，最后的效果是把病人的认知改变了那么一点点，这到底算有效还是无效呢？所以对于药厂来说不太值得，这就是为什么做的人少。

菠萝：现在好像美国、中国都批了几个药，对阿尔茨海默症有一定的效果，能不能给我们介绍一下？

陈栩教授：药物真的是屈指可数。简单说就两类，一种是改善症状的药，治标不治本。它是一种神经递质的调节剂，就好比两个城市之间高速公路不通、网络不好，那就多派几个通讯兵，让他们多跑跑腿，也让他们多干几年，别撤退。

这个通讯兵就是神经递质，但这能解决问题吗？不能。因为两个城市的路是修不好的，会越来越堵，派再多通讯兵也没有用。所以针对比较晚期的患者，可以缓解一下症状，让他的情绪比较稳定，或者稍微改善一点认知，但非常有限。

另外一类就是现在比较流行的，所谓减缓疾病进展的药物。大家普遍认为β-淀粉样斑块是阿尔茨海默症的元凶，这也是阿尔茨海默症诊断的第一条标准，当年的德国医生阿尔兹海默，切开去世的病人的脑子，发现脑子里都是这个东西，像淀粉一样沉积在神经元之间，黏黏糊糊的，但为什么它会把神经元杀死？目前还是众说纷纭。

同时被发现的还有‌Tau蛋白，它在神经元里不可溶，染色以后看起来像火焰一样，一条一条的纤维，形成神经缠结。这两个东西被定义为阿尔茨海默症的病理学特征。

这么多年大家都在想赶紧把它们去掉，所以就发明了这些抗体药物。简单说就是想办法去识别这两个蛋白，把它们去掉。现在大概有两三个上市的单抗抗体药物，这也是一种免疫疗法。确实能够在成像上发现脑子里的β-淀粉样斑块减少了，理论上可以把这个疾病给逆转了。但变好的程度非常有限，所以还有很长的路要走。Tau蛋白是另外一个靶点，正在做，还没有做出来。

菠萝：这两个蛋白到底哪个更关键？

陈栩教授：理论上认为，β-蛋白相当于扳机，Tau蛋白相当于子弹。我研究Tau蛋白，觉得它更下游一点，可能跟病理性的变化和认知上的变化相关性更直接一些。

现在比较多的综合疗法，就是不同的神经递质的抑制剂、拮抗剂和单抗结合起来的疗法。这些药也会有副作用，比如单抗药物有一个很大的副作用，就是会脑出血或者脑水肿。因为毕竟是一个抗体进了脑子发生免疫反应，就相当于发炎一样，很危险。所以绝对不是神药，依然有很多的问题。

菠萝：我之前一直以为阿尔茨海默症就是健忘。后来才意识到，其实有各种各样的症状，有的人特别的暴躁，会骂人、打人，让家里人特别难受，这是为什么？

陈栩教授：这是认知上面的不同症状。第一个是记忆力下降，涉及到思维能力的改变，包括没办法集中注意力。还有行为的改变，有些人性情大变，抑郁、对生活失去兴趣、社交退缩。还有情绪波动大、有攻击性、不信任别人、总是臆想、出去瞎走、半夜起来找东西……这都是因为病症进行到主管这些情绪、性格的脑区里边了。

在诊断的时候，最早还是基于认知、抽象的思考能力。有一个测试是画钟测试，就是让患者画一个钟，标上1到12，再画出某个具体时间的指针未知。这样一个简单的测试，就可以看到随着患者疾病的进展，一开始画得还像那么回事，再到越来越糟糕，最后就完全是不合乎常理的一个钟了。

这个测试里面涉及的就是空间和数字的能力。对于阿尔茨海默症的患者，简单数一圈，对他们来说都是一个挑战，也没有办法把时间和数字这种抽象的概念具象到一个图像。所以这是一个很经典的测阿尔茨海默症认知障碍的测试。

还有语言方面的表现。阿尔茨海默症患者会重复一句话或者一个问题，因为他语言的中枢坏了。也会出现找不着词儿的情况，他心里知道，但就是说不出来。记忆，抽象思考，语言的改变，行为和性格的改变，都属于典型的症状。

菠萝：阿尔茨海默症也分不同的亚型吗？

陈栩教授：大的方面分两种，早发性和散发性。早发性非常确定，基本上就是那三个基因突变了：APP(淀粉样前体蛋白)、PSEN1和PSEN2，这三个基因里面的各种突变基本上是板上钉钉的早发性阿尔茨海默症。散发性的没有确定的基因突变。

APOE是遗传风险因子，有相关性，但并不是说有就肯定会得，也不是说得的人肯定会有，既不是充分也不是必要条件。那到底需不需要担心呢？其实这个基因在群体中携带的人特别多，占到了25%到33%。大概四个人里面肯定有一个是APOE，如果带一个拷贝，那就是风险提高2到3倍，如果带了两个拷贝，那就提高了10到12倍。听起来挺高的，但是带两个拷贝的人真的很少。

而且APOE分为是2、3、4三种，其中APOE3最常见，APOE4就是不太好的突变，而APOE2是保护性的，就是得阿尔茨海默症的风险特别低。所以你也有可能是中了基因彩票，得到了那个好的基因。

除了基因，还有年龄、性别因素，年纪越大风险越高，女性的风险比男性高了至少一倍，3分之2的病人都是女性。

为什么呢？首先是因为女性活得更长，更容易得老年病。但同样的年龄下，女性也比男性更危险。我现在做的一个课题就是研究性激素对这个疾病的影响。

心血管健康、代谢健康也是很重要的影响因素。有很多证据表明，如果有代谢病如胰岛素抵抗，阿尔茨海默症的风险是提高的。曾经阿尔茨海默症还被称为3型糖尿病，因为它在细胞层面上有胰岛素抵抗的特点——胰岛素进来了，糖进不来，而大脑又需要葡萄糖，它就渐渐不好使了。

肥胖也会导致风险提高。另外听力不好的老人一定要带助听器，听力如果长期损伤，没有经过治疗会，提高阿尔茨海默症的风险和症状的严重程度。因为耳朵是一个接受信息的器官，当大脑越来越安静，越少输入信息，就越容易坏。多动脑，脑子才能够灵光。包括低教育水平也跟阿尔茨海默症的风险是有相关性的。脑子需要被训练，需要给它一些信息的输入和调教，这样脑子才会健康。

菠萝：四川人经常说多打麻将防老年痴呆有道理吗？

陈栩教授：我觉得有一定道理。打麻将是一种社交，社交的孤立也是一种风险因素。一些老人得了抑郁症，儿女长期不管他们，也没有人跟他交流，就容易发展这个病。所以出去打打麻将、跳跳广场舞挺好的，一方面锻炼身体，提高代谢健康，另一方面这是一种社交。

菠萝：如果家里有老人得过这个病，尤其是发病年龄没有那么老，你会推荐子女去做基因检测吗？

陈栩教授：我觉得年轻人检测的意义不是特别高，除非家里这位老人年纪比较轻的时候就确诊了。如果家里老人是65岁往上才得的，测的意义不是特别大。首先APOE大家携带的频率非常高，有也不等于你会得。还有一个原因就是你真测出来有，你能怎么办呢？医生能给出来的建议大家早就知道了，好好吃饭，多锻炼，多发展健康的爱好，锻炼脑子，别喝酒，别吸烟。

菠萝：有什么东西应该多吃点对脑子比较好？

陈栩教授：一个常说的就是低糖饮食，包括生酮饮食。

我们的身体主要是用两种燃料：糖和脂肪，正常情况下身体烧糖，因为糖是最快的能源。当你不给它糖的时候，只好去烧脂肪，烧脂肪产生出来的代谢产物就叫酮体，所以低碳水高脂肪的饮食模式叫生酮饮食。它是一个很经典的治疗儿童癫痫的方法，有一个理论是它能够帮助到离子通道，让大脑别总是发信号。大家就这种饮食模式用到阿尔茨海默症，有一些临床试验还是取得了不错的效果。还有一个理论是说大脑最喜欢吃的是葡萄糖，但它也喜欢吃酮体，不给它葡萄糖的话，大脑是不会宕机的，它可能更开心。有人比喻身体其实是一个油电两用车，有油的时候烧油，没油的时候烧电，酮体像电能一样，是一个更干净的能源，所以会更适合这些病人。

我现在在实验室里也希望把它进一步细化，去研究到底是哪一个元素或者什么原理，让它能够帮助到这些病人。

菠萝：你的科研还有什么方向？

陈栩教授：还有一块是关于人的昼夜节律。睡觉其实是一个大脑清除垃圾的过程，垃圾就包括刚才说的β-淀粉样蛋白和Tau蛋白。如果这些代谢的废物清除不掉，长期积累在那儿，就会造成问题。

代谢也是有昼夜节律性的，包括血糖、激素，都是特别复杂的系统。昼夜节律、睡眠障碍是阿尔茨海默症已知的风险因素。

菠萝：我有一个好朋友的妈妈就是阿尔茨海默症，每天半夜12点起来做饭，特别让家里人抓狂。这好像又会进一步加重她的症状，因为睡眠节律完全紊乱。

陈栩教授：我觉得作为家人，能做就是帮助他们形成一个比较规律的节律，该睡的时候睡，该吃的时候吃，不管是主动的还是被动的，至少能够帮助他不要再恶性循环。

菠萝：你见过的最年轻的患者大概多大？

陈栩教授：去年我教了一门关于阿尔茨海默症的研究历史的课，课上请来了一位病人，只有43岁。

这是一位很有觉悟的病人，是来寻求治疗方法的。他的爸爸60出头的时候开始有症状，检测发现是早发性阿尔茨海默症。他是携带者，基本上板上钉钉会得，而他的孩子也基本上都携带基因突变，所以他很绝望，想要把自己作为一个小白鼠，所以来到了我们中心。

他在课堂上给大家讲他每天做什么，在试什么：生酮饮食、间歇性断食、做最新的β-淀粉样蛋白抗体的试验、结合还没有上市的抗Tau的抗体疗法……

他现在已经开始有症状了，所以他无法接受他的孩子也是这样的结果：“我见过我爸爸是怎样发展的，我知道那就是我的明天，我看着我的孩子在想我能做什么，我好像无能为力，非常绝望。”

我推荐大家看一个电影叫《依然爱丽丝》，能够给大家一点人生启发。电影讲一个哥伦比亚大学语言学女教授，50岁的时候查出来得了早发性阿尔茨海默症。她从一个非常清醒的高智慧女性，慢慢变成一个完全没有自理能力的病人。整个过程她是清醒的，她知道自己将来面对的是什么。

其中有一些情节很震撼人，她在自己还清醒的时候给自己录了一个视频说：“爱丽丝，你每天读这行文字，你能够在数十下以后把它再重复出来吗？”“爱丽丝，你今天要是没有办法做到这个任务，请继续看下去，我要你去到床头拿出那瓶安眠药。”

但是，当她确实走到那一步的时候，她拿到床头柜的那瓶药，却已经忘了要做什么了。从这件事以后，她决定不要走这个路，要享受活在当下的过程。

我觉得这个电影挺现实的，从另外一个角度让我们看到，病人本身的感受是什么。

你不再是你自己，像灵魂出窍了一样，这个人已经不是当年的这个人了，不管是对病人还是家属来讲都是一个很大的打击。我奶奶当年是一个叱咤风云的女强人，很爱美，是个医生。得了阿尔茨海默症以后，变成了一个越来越糟糕的小孩，不认得人，说胡话，什么事也不关注了，也不再打扮。对于家人来讲，这就是一个很漫长的告别，她还在那，还能吃下两碗饭，但灵魂已经不在了。

菠萝：如果真的出现了早期的症状，大家应该做点什么呢？

陈栩教授：这个就涉及到一些法律上面的问题，财务问题、提早立遗嘱、授权，把这些东西安排好，还要规划好长期照护的支出。我希望大家都尽量晚面对这个问题，将来老人越来越多，至少一半的老人都会多少有这方面的问题，到底谁来负责？经费谁来出？在家里还是在养老院？还有人因为遗产纠纷需要老人签字，那阿尔茨海默症患者的签字算不算数？真的都是很艰难的决策。

菠萝：你觉得在阿尔茨海默症上，未来10年20年，最可能出现哪方面的突破？

陈栩教授：从科研的角度，我觉得下一个出来的药是疫苗。所谓疫苗就是抗体，刚才说的抗β-淀粉样蛋白，这是第一代，接下去会有很多二代的或者是新的靶点的，至少有五六个。

目前的方向不仅包括清除β蛋白、清除Tau蛋白、两个一起清除，还有清除更具体的比如磷酸化的Tau蛋白，甲基化的Tau蛋白，希望做得更有目标性。

现在也在不断挖掘新的靶点，通过遗传的测序，来发现人群的不同，了解发病的机制，如果发现某个基因确实是对疾病有影响，那它就是一个新靶点，可以人为地让它增强或者减弱，但转化到药可能还要更长的时间。

另外一个我觉得有可能马上转化成药的是基因疗法，把一个小的核酸片段打到体内，能够直接去攻击基因的表达，这个东西在猴子身上挺有效，现在正在做临床试验，可能会跟下一个疫苗一起出来，这个还是非常有希望的。听说打一针能管好几个月甚至一年。

其他方面可能就是诊断、筛查更多的靶点，让更多的人更早的去参与治疗。

菠萝：你有很多的爱好，滑冰很厉害，这是我听到的唯一一个陪着孩子滑冰，结果自己滑的非常的厉害。你当时滑冰是怎么开始的？

陈栩教授：当时我女儿五岁，我带她去滑冰场玩儿，然后给她报了个启蒙课。我在旁边站着觉得特别冷，然后我就穿上一双冰鞋，结果一滑就入坑了。我就开始报课，没想到进步特别快，一路请私教，考级，比赛，后来还考到了美国花滑协会成人最高级，理论上可以去当教练了。

对我来说是一个爱好，我很喜欢滑冰。它对平衡、伸展性、力量都有要求，同时也有很大的创造空间，给你一首曲子，你可以思考怎么去表现它。

对我来说也是一个让大脑休息的方法。我有家族史，也挺担心将来会不会得阿尔茨海默症，这也是一个锻炼大脑的方式，虽然它是一个运动，但它需要很好的大脑和神经的连接。我们经常说运动员四肢发达头脑简单，才不是，人家是四肢头脑都特别发达才可以。