放化疗联合免疫治疗在III期不可切除NSCLC中的作用机制与临床疗效

摘要：对于III期不可切除NSCLC，传统的标准治疗为根治性放化疗（CRT），其5年无进展生存（PFS）率仅为18.3%，5年总生存（OS）率为32.1%[7]，这一数据表明，单纯的同步放化疗已无法满足III期不可切除NSCLC的治疗需求。而随着免疫治疗的问世，PA

前言

肺癌是全球范围内导致癌症死亡的主要原因之一。非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌病例的80%-85%，其中约30%的NSCLC患者初诊时为Ⅲ期[1]。III期NSCLC具有高度的临床和病理异质性，可进一步分为ⅢA期、ⅢB期和ⅢC期，其5年生存率随分期的升高逐渐降低，分别为36%、26%和13%[2]。其中，IIIC期和绝大部分IIIB期归类为不可切除的III期NSCLC[3]。自PACIFIC研究[4]中同步放化疗后使用度伐利尤单抗巩固治疗显示出相比单纯同步放化疗的显著获益以来，同步放化疗（cCRT)+免疫治疗（IO）成为III期不可切除NSCLC的重要选择之一[5,6]，为这类患者提供了治疗新希望。本文中，佳木斯市肿瘤医院周晓红教授将围绕这种组合疗法在III期NSCLC中的作用机制及其临床疗效展开讨论，并展望未来可能的研究方向。

III期NSCLC治疗新策略，放化免联合协同增效打破治疗瓶颈

对于III期不可切除NSCLC，传统的标准治疗为根治性放化疗（CRT），其5年无进展生存（PFS）率仅为18.3%，5年总生存（OS）率为32.1%[7]，这一数据表明，单纯的同步放化疗已无法满足III期不可切除NSCLC的治疗需求。而随着免疫治疗的问世，PACIFIC[4]、GEMSTONE-301[8]等大型III期研究相继成功奠定了根治性放化疗后行免疫巩固治疗在III期不可切除肺癌的标准地位[5,6]。

这一新治疗策略的成功建立在坚实的理论基础之上。研究证实，放化疗与免疫治疗的联合应用具有较好的协同增效作用[9]。化疗和免疫治疗之间的相互作用已在小鼠模型中得到证实，研究表明[10]，免疫系统完整的小鼠对蒽环类药物的肿瘤反应显著改善。化疗药物不仅能够直接杀死癌细胞，还能通过多种机制协同作用于免疫治疗，如诱导免疫原性细胞死亡、增强癌细胞抗原表达以及调控基因表达等[9]。放疗与免疫治疗亦具有协同效应。放疗通过促使损伤相关分子模式和肿瘤相关抗原的释放、优化肿瘤免疫微环境以及形成乏氧环境导致肿瘤细胞缺氧等，可增强肿瘤免疫治疗作用；而ICI恰巧能消除放疗引起的放射抗性，一些研究表明[11-13]，ICI不仅可以通过释放T细胞攻击肿瘤细胞，还可以使肿瘤血管正常化来调节肿瘤微环境，进而增加放射敏感性。综上所述，理论上，放化疗联合免疫治疗可产生更强的抗肿瘤效果，或可为III期不可切除NSCLC患者提供更为有效和全面的治疗途径。

初迎曙光，放化免联合开启III期不可切NSCLC治疗新篇章

基于根治性放化疗获益有限，而放化疗联合免疫治疗展现出良好的协同效应，近年来，有多项研究评估了放化疗后使用免疫巩固治疗对于III期不可切除NSCLC患者的疗效，为患者提供了更为有效的治疗手段。

比如，III期PACIFIC研究评估了经标准的同步放化疗后，疾病未进展的III期NSCLC患者使用度伐利尤单抗行巩固治疗的疗效和安全性。结果显示，度伐利尤单抗组相比于安慰剂组可以显著延长无进展生存期（PFS）（HR=0.55；95% CI：0.45-0.68；中位PFS：16.9 vs. 5.6个月）和总生存期（OS）（HR=0.72；95% CI：0.59-0.89；中位OS：47.5 vs. 29.1个月），3~4级不良反应的发生率与安慰剂组相当（29.9% vs. 26.1%）[14]。而在GEMSTONE-301研究中，针对接受以铂类药物为基础的同步或序贯放化疗后未发生进展的局部晚期不可切除III期NSCLC患者，比较了舒格利单抗或安慰剂行巩固治疗的疗效和安全性。结果显示，与安慰剂组相比，舒格利单抗组的PFS显著延长（中位PFS：9.0个月 vs. 5.8个月；HR=0.64，95%CI：0.48-0.85），安全性总体可控[8]。

图1 PACIFIC研究5年OS（A）和PFS（B）分析[14]

图2 GEMSTONE-301研究中sCRT+舒格利单抗（A）和cCRT+舒格利单抗（B）亚组的PFS曲线[5,6]。但作为一种新兴的治疗模式，如人群选择、放疗剂量、放化疗后何时开始进行免疫巩固治疗以及如何选择免疫应用时长等诸多问题仍在不断探索中。此外，针对不可切除III期NSCLC患者，除放化疗后免疫单药巩固治疗之外，探讨其他治疗模式的相关研究亦在在如火如荼开展中。比如，在II期BTCRC LUN 16-081研究中[15]，105例同步放化疗后未进展的不可切除NSCLC患者，1：1随机接受6个月的纳武利尤单抗单药（A组）或联合伊匹木单抗（B组），结果显示，两组18个月PFS率均获得改善（A组：62.3% vs. B组：67.0%），OS也呈获益趋势（82.1% vs. 85.5%）。单臂II期AFT-16研究[16]则将阿替利珠单抗放在根治性放化疗之前，即给予患者新辅助免疫治疗后联合根治性放化疗，并探索该方案对于III期不可切除 NSCLC 患者的疗效及安全性，结果显示，阿替利珠单抗治疗12周后的患者疾病控制率（DCR）为74.2%，PFS为30个月。可见，目前其他治疗模式如放化疗后免疫巩固联合治疗等，显示出了初步疗效，但仍需更多循证医学证据。

未来可期：III期NSCLC再迎新挑战，助力生命续航

在不可切除的NSCLC治疗领域，放化疗后免疫单药巩固治疗为患者带来了新的生存获益。然而，目前仍存在部分患者对这一治疗不敏感等未满足的临床需求。基于此，目前已有多项研究正在探索放化疗联合免疫治疗的新模式（如免疫巩固联合治疗、放化疗与免疫同步治疗、免疫诱导后同步放化疗等），期待未来对这一治疗模式的不断探索与优化，以进一步改善患者生存，为患者改善预后提供更多帮助。

参考文献：

[1]Mosmann MP, Borba MA, de Macedo FP, Liguori Ade A, Villarim Neto A, de Lima KC. Solitary pulmonary nodule and (18)F-FDG PET/CT. Part 1: epidemiology, morphological evaluation and cancer probability. Radiol Bras. 2016;49(1):35-42.

[2]Goldstraw P, Chansky K, Crowley J, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification for Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2016;11(1):39-51.

[3]中国抗癌协会肺癌专业委员会,中华医学会肿瘤学分会肺癌学组. Ⅲ期非小细胞肺癌多学科诊疗专家共识(2019版)[J]. 中华肿瘤杂志,2019,41(12)：881-890.

[4]Antonia S J, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(20): 1919-1929.

[5]中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南[M]. 2024年4月第1版. 人民卫生出版社, 2024.

[6]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Non-Small Cell Lung Cancer [M]. V5. 2024. NCCN, 2024.

[7]Bradley JD, Hu C, Komaki RR, et al. Long-Term Results of NRG Oncology RTOG 0617: Standard- Versus High-Dose Chemoradiotherapy With or Without Cetuximab for Unresectable Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2020;38(7):706-714.

[8]Zhou Q, Chen M, Jiang O, et al. Sugemalimab versus placebo after concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with locally advanced, unresectable, stage III non-small-cell lung cancer in China (GEMSTONE-301): interim results of a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Feb;23(2):209-219.

[9]Zhu S, Zhang T, Zheng L, et al. Combination strategies to maximize the benefits of cancer immunotherapy. J Hematol Oncol. 2021;14(1):156. Published 2021 Sep 27.

[10]Huang Y, Kim BYS, Chan CK, Hahn SM, Weissman IL, Jiang W. Improving immune-vascular crosstalk for cancer immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2018;18(3):195-203.

[11]Casares N, Pequignot MO, Tesniere A, Ghiringhelli F, Roux S, Chaput N, Schmitt E, Hamai A, Hervas-Stubbs S, Obeid M, et al. Caspase-dependent immunogenicity of doxorubicin-induced tumor cell death. J Exp Med. 2005;202(12):1691–1701.

[12]Tian L, Goldstein A, Wang H, et al. Mutual regulation of tumour vessel normalization and immunostimulatory reprogramming. Nature. 2017;544(7649):250-254.

[13]Zheng X, Fang Z, Liu X, et al. Increased vessel perfusion predicts the efficacy of immune checkpoint blockade. J Clin Invest. 2018;128(5):2104-2115.

[14]Spigel DR, Faivre-Finn C, Gray JE, et al. Five-Year Survival Outcomes From the PACIFIC Trial: Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer [published correction appears in J Clin Oncol. 2022 Jun 10;40(17):1965. doi: 10.1200/JCO.22.01023]. J Clin Oncol. 2022;40(12):1301-1311.

[15]Greg Andrew Durm,et al.Consolidation nivolumab plus ipilimumab or nivolumab alone following concurrent chemoradiation for patients with unresectable stage Ⅲ non-small cell lung cancer: BTCRC LUN 16-081.ASCO 2022, Abstract 8509.

[16]Ross HJ, Kozono D, Wang XF, et al. Atezolizumab Before and After Chemoradiation for Unresectable Stage III Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase II Nonrandomized Controlled Trial. JAMA Oncol. 2024;10(9):1212-1219.

专家简介

周晓红教授

佳木斯市肿瘤医院放疗中心主任兼肿瘤二科主任

主任医师，硕士研究生导师

中华医学会肿瘤放射治疗专委会热疗学组委员

中国医药教育协会疑难病肿瘤专委会委员

中国人体健康科技促进会立体定向放射外科专委会委员

黑龙江省医学会佳木斯分会肿瘤放射治疗专业委员会主任委员

黑龙江省医学会肿瘤放射治疗专业委员会副主任委员

医促会黑龙江分会放疗专业委员会副主任委员

医师协会黑龙江分会妇科放疗专业委员会副主任委员

声明：本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考